编者按：自体造血干细胞移植作为一种传统而又经典的治疗手段，是复发难治淋巴瘤治疗策略的重要组成部分，也是某些初治淋巴瘤一线巩固治疗不可或缺的选项。但随着越来越多新药新方法的出现，自体造血干细胞移植的地位受到了挑战和冲击。2020年CSCO大会上，北京大学肿瘤医院的刘卫平为我们介绍了目前自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤的机遇与挑战，特整理如下，供读者学习。
1、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
初治高危DLBCL进行自体造血干细胞移植的地位尚未确立。SWOG9704研究[1]纳入397例aaIPI为2-3分的DLBCL，随机给予自体造血干细胞移植巩固治疗或者观察随诊，结果两组的2年无进展生存率（PFS）分别为69%和55%（P=0.005），2年总生存率（OS）分别为74%和71%（P=0.30），尤其是aaIPI为3分的患者里面，两组的生存获益差异更大（2年PFS分别为75%和41%，P=0.001；2年OS分别为82%和64%，P=0.01）。DLCL04研究[2]纳入399例aaIPI为2-3分的初治DLBCL，结果显示自体造血干细胞移植组改善了2年无失败生存率（71%对62%，P=0.012），但是未能改善5年OS（78%对77%，P=0.91）。
即使在CAR-T治疗时代，复发难治DLBCL患者如果对挽救化疗敏感，依然可以从自体造血干细胞移植中获益。国际血液骨髓移植中心开展了一项回顾性研究[3]评估CAR-T时代自体造血干细胞移植的价值。该研究共纳入249例获得部分缓解的接受自体造血干细胞移植的复发DLBCL患者，其中182例为早期化疗失败（ECF，定义为原发难治或者诊断后12个月内复发），67例为晚期化疗失败（LCF，定义为超过12个月复发）。ECF组中79%为原发难治。两组的5年PFS均为41%（P=0.93），5年OS分别为51%和63%（P=0.09），5年累计复发率分别为48%和57%（P=0.27）。
2、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
NORDIC NLG-T-01研究组的一项前瞻性研究[4]探讨了自体造血干细胞移植巩固治疗对外周T细胞淋巴瘤生存的影响。该研究纳入160例PTCL，其中PTCL非特指型62例、ALK阴性间变大细胞淋巴瘤31例、血管免疫母T细胞淋巴瘤30例、肠病相关T细胞淋巴瘤21例、其他类型16例。结果显示5年PFS为44%，5年OS为51%，更长期的随访结果显示10年PFS为38%，10年OS为41%[5]。
新药时代，自体造血干细胞移植的地位依然稳固。ECHELON-2多中心研究[6]纳入452例PTCL，其中维布妥昔单抗联合CHP组和CHOP治疗组分别有22%和17%的患者接受了移植，结果两组的3年PFS分别为57%和44%（P=0.011）。除外ALK阳性间变大细胞淋巴瘤的维布妥昔单抗联合CHP治疗亚组分析发现，获得完全缓解的114例患者中，接受造血干细胞移植患者的3年PFS明显优于未移植患者（76.1%对53.3%）[7]。
3、套细胞淋巴瘤（MCL）
初治MCL进行一线自体造血干细胞移植巩固治疗得到了国内外指南的推荐，循证医学证据基于两项前瞻性研究。MCL Younger研究[8]比较了不同诱导方案序贯自体造血干细胞移植在MCL中的获益情况。583例年轻初治MCL患者随机分为R-CHOP或R-CHOP/R-DHAP诱导化疗，序贯进行自体造血干细胞移植，结果两组的中位PFS分别为4.3年和9.1年，中位OS分别为未达到和9.8年。MCL2研究[9]纳入159例初治MCL，给予R-maxiCHOP/R-Ara-C诱导化疗后进行自体造血干细胞移植治疗，结果中位PFS为8.5年，中位OS为12.7年。
真实世界研究也佐证了自体造血干细胞移植的价值。美国的一项研究[10]纳入2000～2015年间1029例＜65岁初治MCL患者，其中657例接受自体造血干细胞移植，372例未接受移植。结果两组的中位PFS分别为75个月和44个月，中位OS分别为147个月和115个月。但是随着BTK抑制剂等新型药物的出现，正在逐渐改变目前MCL治疗策略的现状。欧洲套细胞淋巴瘤研究组开展的2014-001363-12研究旨在比较诱导治疗后给予自体造血干细胞移植巩固治疗和伊布替尼维持治疗的获益，其结果值得期待。
总之，自体造血干细胞移植仍是淋巴瘤的重要治疗策略，不但充分改善了初治患者的生存情况，而且使得复发难治侵袭性NHL再次获得治愈的机会。但是，新的适应证仍然需要进一步积累经验，而与CAR-T细胞治疗等新方法的联合效果也值得我们的期待。
参考文献
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[1] Stiff PJ， Unger JM， Cook JR， et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(18):1681-1690.
[2] Chiappella A， Martelli M， Angelucci E， et al. Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLCL04): final results of a multicentre， open-label， randomised， controlled， phase 3 study. Lancet Oncol. 2017;18(8):1076-1088.
[3] Shah NN， Ahn KW， Litovich C， et al. Is autologous transplantation (autoHCT) in relapsed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients achieving only a PET/CT positive partial remission (PR) appropriate in the CAR-T cell era? J Clin Oncol. 2020; 38(suppl): abstr 8000.
[4] d’Amore F， Relander T， Lauritzsen GF， et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol. 2012;30(25):3093-3099.
[5] d’Amore F， Relander T， Lauritzsen G， et al. Ten years median follow-up of the Nordic NLG-T-01 trial on CHOEP and upfront autologous transplantation peripheral T-cell lymphomas. Hematological Oncology. 2015;33(Suppl S1): abstr 074.
[6] Horwitz S， O’Connor OA， Pro B， et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global， double-blind， randomised， phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10168):229-240.
[7] Savage KJ， Horwitz SM， Advani R， et al. An Exploratory Analysis of Brentuximab Vedotin plus CHP (A+CHP) in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas (ECHELON-2): Impact of Consolidative Stem Cell Transplant. Blood. 2019;134(suppl): abstr 464.
[8] Hermine O， Hoster E， Walewski J， et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised， open-label， phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet. 2016;388(10044):565-575.
[9] Eskelund CW， Kolstad A， Jerkeman M， et al. 15-year follow-up of the Second Nordic Mantle Cell Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau. Br J Haematol. 2016;175(3):410-418.
[10] Gerson JN， Handorf E， Villa D， et al. Survival Outcomes of Younger Patients With Mantle Cell Lymphoma Treated in the Rituximab Era. J Clin Oncol. 2019;37(6):471-480.
专家简介
刘卫平教授
医学博士，副主任医师
北京大学肿瘤医院移植与免疫治疗病区副主任
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
CSCO抗淋巴瘤联盟青年委员会副主任委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委兼秘书长
中华医学会科学普及分会青年委员会委员
中国健康管理协会健康科普专业委员会委员
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