由于COVID-19疫情，拟在加拿大多伦多举行的第51届美国妇科肿瘤学会年会（SGO）取消了线下会议，以线上公布全部摘要的形式将妇科肿瘤治疗的最新进展一如既往传递给全球妇科肿瘤的专业人士。青岛市中心医院孙丽教授团队开展的一项阿帕替尼联合化疗/同步化放疗治疗复发或晚期宫颈癌的Ⅱ期随机对照前瞻性研究被2020 SGO收录，引起同行广泛关注。《肿瘤瞭望》特邀孙丽教授接受采访，分享了该研究背后的历程及临床感悟。

 

 

孙丽教授：本研究旨在评估阿帕替尼联合化疗和同步近距离放化疗（CCBT）治疗复发性和进展期宫颈癌的临床疗效和安全性。将患者随机分为两组：阿帕替尼治疗组和对照组。阿帕替尼治疗组复发宫颈癌患者给予阿帕替尼和卡铂-紫杉醇一线化疗。晚期宫颈癌患者给予阿帕替尼联合CCBT治疗。对照组复发宫颈癌患者单纯化疗，晚期宫颈癌患者行CCBT治疗。主要根据RECIST 1.1标准进行疗效评价，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准（4.0版）进行评估，范围从0到4。毒副反应通过病史、实验室检查、影像学检查和电话随访进行回顾和确认。本研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）和OS（总生存期）。PFS被定义为化疗第一天与疾病进展或死亡之间的时间间隔，以先发生的时间为准。OS定义为化疗第一天至因任何原因死亡或最后一次随访之间的时间段。此外， 在每个治疗周期均进行肿瘤标记物Squmaous细胞癌抗原（SCCA）等水平测定和成像评估包括腹部和盆腔超声或CT扫描。通过电话随访和医疗记录收集患者信息。

 

目前肿瘤靶向及免疫疗法是时下的肿瘤治疗研究热点之一。关于抗血管生成药物在宫颈癌治疗方面的应用，血管内皮生长因子（（VEGF））抑制剂贝伐珠单抗在2014年被FDA批准用于宫颈癌复发或进展期患者。以铂为基础的化疗和贝伐珠单抗的结合提高了复发或进展期宫颈癌患者的总生存期（OS），与单独化疗相比延长3.5个月。然而，贝伐珠单抗的使用受到严重副作用的限制，包括胃肠道穿孔、直肠阴道瘘和膀胱阴道瘘。甲磺酸阿帕替尼是一种新型的血管内皮生长因子受体2 （VEGFR-2）抑制剂，自2014年引入中国以来，在肝癌、胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤中均有良好的临床疗效，表现出良好的安全性和有效性。最近的一项研究表明，阿帕替尼显著提高了宫颈癌细胞对紫杉醇的敏感性，在宫颈癌中的抗肿瘤作用已得到证实。靶向治疗的出现给局部中晚期宫颈癌患者的治疗带来了新的希望。其通过抑制肿瘤血管的生长可达到控制肿瘤的生长的目的。在标准化疗方案的基础上联合使用阿帕替尼，不但能够提高患者的临床缓解率，而且可延长生存时间。然而，阿帕替尼在复发或进展期宫颈癌患者中的有效性和安全性的证据非常有限。

 

为了进一步评估阿帕替尼的疗效和安全性，本随机对照临床试验研究了阿帕替尼联合化疗或同步近距离放化疗对复发性或晚期ⅣB期宫颈癌的潜在协同抗肿瘤活性。本研究发现，与对照组相比，阿帕替尼在复发或晚期宫颈癌患者中显示出良好的临床疗效，提高了应答率，延长了PFS，且副作用可控。此外，阿帕替尼为口服药物，不需要住院，从而提高了患者的依从性和经济可行性。本研究顺应当代研究热点，并且研究结果为宫颈癌患者治疗带来了希望，因此可在众多投稿竞争中被大会选中。

孙丽教授：宫颈癌是发展中国家女性的第二大常见恶性肿瘤，也是女性恶性生殖系统肿瘤致癌性死亡的第四大原因，2018年全球报告的新发病例为57万例，死亡31.1万例。这突出了对这种疾病的新型治疗策略的需求。早期疾病（ⅠA-ⅠB1期）通常通过手术治疗。局部进展性疾病（ⅠB2-ⅣA）可采用同步放化疗（CCRT）治疗，复发性进展性疾病（ⅣB期）可采用化疗和包括腔内近距离放射治疗（IC-BT）在内的姑息性放疗治疗。目前通过筛查和接种，早期可发现和预防宫颈癌，因此近年来该病的发病率有所降低。然而，复发和晚期疾病患者的总体预后仍然很差。以顺铂为基础的化疗以前是治疗复发性和转移性宫颈癌的标准。然而，最近的一项系统文献综述显示，卡铂和紫杉醇联合使用与顺铂联合紫杉醇同样有效，毒性更小。一个重要的治疗方式——近距离放射疗法，在宫颈局部及外周可达到足够的剂量，可以提高缓解率、复发率和所有类型宫颈癌的存活率。因此，在宫颈癌ⅣB期的治疗中应考虑近距离治疗。靶向治疗是一个正在进行的研究领域，可能为癌症的传统治疗方式提供替代方案。

 

在妇科肿瘤中宫颈癌发病率比较高，中晚期患者常规治疗后复发率也很高，据了解，约15%~61%的宫颈癌患者在完成初始治疗的2年内发生转移或复发，约5%的患者初诊时为国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅳ期。这些晚期、复发宫颈癌患者基本失去了手术或放疗机会，采用以化疗为主的个体化治疗，临床处理困难、治疗有效期短、不良反应重。抗血管生成药物中贝伐珠单抗是目前唯一被推荐应用于宫颈癌的靶向药物，但由于价格昂贵，在宫颈癌高发病的发展中国家应用受限。随着许多新药的上市，制定使患者获益的治疗方案难上加难。我国宫颈癌治疗缺乏新药及相关临床研究，晚期和复发宫颈癌一线治疗后，缺乏更佳的治疗方案。目前，对于中晚期宫颈癌患者，关于抗血管生成新型靶向药物阿帕替尼联合一线放疗或化疗，如何优化一线治疗方案以获得更长的PFS和OS？联合或者单药？二线患者的OS瓶颈怎样突破？维持治疗的价值？方案如何选择？是否有药物经济学更好、服药更方便的抗血管生成药物用于晚期和复发宫颈癌的治疗以使更多患者获益？这些都是临床上需要解决的问题。

 

孙丽教授：本研究显示，64.3%复发或进展期宫颈癌患者联合阿帕替尼化疗或CCBT达到ORR，而对照组患者的ORR为33.3% （P<0.05）。与对照组相比，阿帕替尼组的PFS中位数明显升高（10.1个月[95%CI：8.42~11.79] vs. 6.4个月[95%CI：3.88~8.92]；P<0.01；HR=0.44[95%CI：0.25~0.78]，P<0.01）。这一结果表明，阿帕替尼在宫颈癌中具有抗肿瘤作用，提示阿帕替尼可能与放化疗有协同作用。本研究的多变量分析显示，复发和晚期伴有骨转移和腺癌的宫颈癌患者PFS较差，死亡风险显著增加，与之前发表的研究结果相似。此外，本研究发现淋巴结转移与预后不良有关，但并不是独立的预后预测因素。与对照组相比，联合应用阿帕替尼作为一种保护因素，可显著延长PFS，降低死亡风险。

 

孙丽教授：临床研究表明阿帕替尼对多种恶性肿瘤有效，如胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等，具有较好的客观有效率和生存获益，同时具有良好的安全性和耐受性。以前的临床试验已经报道，手足综合征、高血压和蛋白尿是与阿帕替尼相关的最常见的不良事件。

 

本研究中，与对照组相比，阿帕替尼组蛋白尿、手足综合征、粘膜炎和高血压的发生率明显高于对照组，这与之前研究胃癌、乳腺癌和卵巢癌的结果一致。临床试验表明阿帕替尼不会显著增加放化疗的骨髓抑制作用。本研究中，化疗或CCBT中添加阿帕替尼并不影响中性粒细胞减少、贫血、腹泻、恶心和呕吐、疲劳、排尿困难、尿急和尿频、脱发、血小板减少和肝毒性的发生率。值得注意的是，阿帕替尼没有加重放疗和化疗相关的副作用，常见不良反应可控。

 

阿帕替尼治疗晚期妇科肿瘤体会：起效快，大约1个月就能判断疗效，显示较高的效价比，不良反应中高血压、手足皮肤反应出现较多，大多经过处理能耐受。高血压患者可定期检测血压情况，可适当给予口服降压药物，手足皮肤反应可以给予含有维生素E的尿素软膏外用及口服维生素B6对症处理，一般可缓解。对于白细胞、血小板降低等骨髓抑制的影响可给予口服或皮下注射粒细胞刺激因子及升血小板药物纠正。对患者肝肾功能没有明显影响，应用期间适当给予保肝、保肾处理。蛋白尿严重情况，可给予保肾治疗或适当减量。

 

孙丽教授：从我们目前的研究及国内外多中心研究数据来看，阿帕替尼联合化疗/放化疗的方案适用于复发、转移、晚期（IVB期）宫颈癌患者标准化疗失败后。对于上述患者，临床试验中可化疗联合靶向或放化疗联合靶向治疗，从Ⅱ期临床试验结果来看，联合治疗疾病控制率更高，效果优于单纯化疗或放化疗。但是，阿帕替尼说明书中并未将适应证拓展到复发、转移、晚期（ⅣB期）宫颈癌患者，其疗效及安全性尚需大样本、多中心的Ⅲ期临床试验进一步验证，这一定程度上限制了阿帕替尼在临床的应用及推广。

 

建议阿帕替尼初始剂量500 mg qd，可根据副反应酌情减量。餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服的剂量不可补充，且疗程内应连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。阿帕替尼口服给药治疗晚期或复发转移性宫颈癌较传统化疗药物不良反应小、耐受性好，严重毒性反应发生率低，但致死性毒性反应仍然存在。因此，临床医生应充分了解药物的适应证及不良反应，并在应用过程中应密切关注，及时处理。

 

 

目前，复发/晚期宫颈癌患者的总体预后仍然很差。2020年SGO上展示的这项阿帕替尼联合化疗或同步近距离放化疗对复发或晚期ⅣB期宫颈癌的Ⅱ期临床试验显示，阿帕替尼在宫颈癌中具有抗肿瘤活性，并可能与放化疗有协同作用，副作用可控，为复发/晚期宫颈癌患者的治疗带来了希望。另外，阿帕替尼为口服药物，不需住院，提高了患者的依从性和经济可行性，这也为其在临床上的广泛应用提供了更大可能性。

 

专家简介

 

孙丽教授

青岛大学附属青岛市中心（肿瘤）医院妇瘤科

科主任 副主任医师 硕士生导师 妇产科博士

美国北卡罗来那州大学（UNC）附属医院妇瘤博士后

中国抗癌协会第六届妇科肿瘤专业委员会委员

山东省医学会妇科肿瘤学会青年委员

山东省抗癌协会妇科肿瘤分会委员

山东省妇幼保健协会妇科微创专业委员会副主任委员

中国妇幼保健协会妇科智能（AD）医学专业委员会青年学会副组长

山东省医师协会妇产科分会阴道镜与宫颈病理学专业委员会委员

山东省医师协会转化医学医师分会委员

北京健康促进会宫颈病变与宫颈癌防治专家委员会委员

世界华人肿瘤医师协会第一届华人肿瘤放射治疗协作组CRTOG执行委员会青年委员

山东省医学伦理学学会生殖医学伦理学会理事

美国妇科腔镜协会AAGL会员

山东省疼痛研究会妇产科专业委员会委员