一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）检查点抑制剂的小型临床研究发现了免疫治疗“有利”和“不利”的前列腺癌亚组，亚组的发现可能有助于在通常被证明对免疫治疗无反应的疾病中预测免疫检查点抑制剂的反应性。该研究已发表于Science Translational Medicine。
研究发现，9例肿瘤患者中有6例在接受伊匹木单抗（Yervoy）治疗33~54个月后仍然存活，这些肿瘤具有“有利”特征（“有利”特征定义为：在治疗前，两个免疫细胞参数和/或强大的抗原特异性T细胞反应）。所有9例患者的放射或临床无进展生存期（rcPFS）超过6个月，总生存期（OS）超过12个月。其中2例患者为低肿瘤突变负荷（TMB），低TMB通常提示与缺乏免疫治疗反应相关。相反，所有10例具有“不利”肿瘤特征的患者均在治疗后10.3个月内死亡，且rcPFS小于6个月。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的首席研究作者Sumit Subudhi博士指出，该研究结果表明，尽管前列腺癌是低突变负荷的肿瘤，但免疫检查点的阻断可以激发T细胞对肿瘤新抗原的反应。他们在受益最大的一部分患者中发现了特异性标记志物，如T细胞密度和干扰素-γ信号，这可能有助于筛选适合接受检查点抑制剂治疗的患者。
图1. 临床试验方案
伊匹木单抗Ⅱ期临床研究
免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抑制剂伊匹木单抗和PD-1/PD-L1抑制剂，以其在多种肿瘤中诱导持久T细胞介导反应的能力，彻底改变了癌症治疗的局面。然而，免疫检查点抑制带来的临床益处仍然仅局限于部分癌症患者。
免疫检查点抑制剂在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中取得的结果鼓舞人心，这与2种疾病的高TMB和肿瘤新抗原频率相关。由于人类免疫系统能够识别肿瘤新抗原，因此肿瘤微环境中存在的免疫浸润也可能预测免疫检查点抑制剂的临床获益。
与黑色素瘤和非小细胞肺癌相比，前列腺癌具有低TMB和突变新抗原频率的特征。伊匹木单抗两项Ⅲ期试验显示，尽管靶向免疫分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的治疗并未使mCRPC患者获得总体的生存获益，但部分男性患者在接受伊匹木单抗治疗后获得了显著的持久的临床反应。德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖系肿瘤内科Sumit K. Subudhi等开展了一项Ⅱ期临床试验，继续探索mCRPC中的免疫检查点抑制治疗，以确定伊匹木单抗是否能在低TMB的患者中引起抗原特异性T细胞反应。
研究共纳入30例内分泌治疗达到睾酮去势水平但仍有转移性疾病和肿瘤进展的影像学证据的患者，。除一例患者外，所有患者都接受了至少一次伊匹木单抗治疗，其中27例患者的安全性、有效性和转化分析均可评估。从第一次注射伊匹木单抗开始，患者的中位随访期为45.5个月。
该组中位PSA-PFS为1.7个月，中位影像学PFS为3.0个月，中位OS为24.3个月。最佳的影像学反应是病情稳定，治疗后疾病控制率为37%。
共有18例患者不符合“有利”亚组的评估标准。18例患者的rcPFS均小于6个月，其中10例存活时间小于12个月。这10例构成了相关分析中的不利群体。
27例患者的中位TMB为76个非同义体细胞突变，大大低于黑色素瘤和NSCLC的TMB（约200个），但与其他mCRPC研究一致。TMB在原发肿瘤或转移灶样本之间没有差异。
27例患者中，17例有足够的外周血单核细胞来评价T细胞对肿瘤相关抗原和新抗原的反应；其中9例患者中有8例为“有利”亚组，10例患者中有4例为“不利”亚组。分析表明，在开始治疗前，“有利”亚组的CD8 T细胞密度和干扰素-γ应答基因表达增加。此外，用伊匹木单抗治疗增加了抗原特异性T细胞反应。
图2. “有利”（绿色）和“不利”亚组在PSA-PFS、rPFS和OS的差异
这项研究和其他研究的发现已在多个方向上指导了其他研究，包括mCRPC中免疫检查点抑制剂的联合治疗。
MD安德森癌症中心Padmanee Sharma博士介绍，其几年前发表的一项研究表明，当给予抗CTLA-4时，T细胞会产生干扰素-γ，然后PD-1和PD-L1被上调。这表明联合治疗可能会取得更好的预后，实际上他们正在进行一项更大的评估抗CTLA-4和抗PD-1的研究，也在探索预测性生物标志物。下一步将开展一项前瞻性研究，以评估具有生物标志物阳性结果患者的免疫检查点抑制作用。迄今为止的研究表明，不同患者的肿瘤突变类型各不相同，这为评估带有免疫检查点抑制剂的新抗原疫苗提供了依据。
文章来源:
Subudhi SK， et al. Neoantigen responses， immune correlates， and favorable outcomes after ipilimumab treatment of patients with prostate cancer. Sci Transl Med 2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.eaaz3577.
原文网址：
https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/prostatecancer/85797
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