编者按：近年来，免疫治疗发展如火如荼，已成为一些癌症治疗的重要组成部分，为患者带来持续的癌症缓解。其中，以免疫检查点抑制剂为代表的各种药物已获FDA批准并广泛应用于各类癌症患者。随着这类药物逐步超出临床试验而广泛应用于临床实践，由其引发的各种免疫相关的不良反应无法被忽视，尤其是最常见不良反应—甲状腺功能紊乱。在全球疫情肆虐的大背景下，2020 ENDO开启云互通、云互享。本期抢先看真实世界中的免疫检查点抑制剂治疗与甲状腺功能紊乱间的最新报道。
加利福尼亚大学旧金山分校Zoe Quandt博士的最新研究显示，真实世界中，免疫检查点抑制剂导致的甲状腺功能紊乱远高出预期，13.4%患者出现甲状腺功能减退，9.5%患者出现甲状腺功能亢进，且与癌症类型高度相关。
主要研究内容
基于美国一大型学术中心的电子健康档案（HER），研究纳入了2012年至2018年间接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，排除了甲状腺癌或甲状腺疾病患者。研究中，依据免疫检查点抑制剂开始治疗时间、甲状腺功能紊乱分为已有甲状腺疾病或新发甲状腺功能紊乱；新发甲状腺功能紊乱是指促甲状腺激素或游离T4水平异常、或开始使用甲状腺药物如激素替代、甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶。研究者采用Logistic回归分析甲状腺功能紊乱与年龄、性别、免疫检查点抑制剂和癌症类型的关系。
共计1146例癌症患者（无甲状腺疾病）接受免疫检查点抑制剂治疗。其中，45%患者使用派姆单抗，20%患者使用纳武单抗，不足10%患者使用阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗单药治疗、伊匹木单抗联合纳武单抗，或其他免疫检查点抑制剂联合治疗。黑色素瘤是最常见的癌症（32%），非小细胞肺癌（13%）其次，其他类型癌症少见（均<10%）。
甲状腺功能紊乱发生率远高于预期
约20%癌症患者发生甲状腺功能紊乱，其中，甲状腺功能减退发生率为13.4%，甲状腺功能亢进发生率为9.5%。既往一项Meta分析纳入了38项临床研究、7551例癌症患者，显示甲状腺功能减退发生率为6.6%，甲状腺功能亢进发生率为2.9%。尽管本研究中甲状腺功能紊乱发生率明显高于既往临床研究，但却与梅奥诊所早期开展的队列研究结果高度一致。
研究者表示，“这项研究中甲状腺功能紊乱发生率高于以往研究主要有2个原因：第一，脱离临床试验使用免疫检查点抑制剂，解除了其他自身免疫性疾病患者使用这些药物的限制，也即是扩大了适用人群的范围。第二，早期开展免疫检查点抑制剂研究的时候，并未完全意识到这些不良反应事件，相关的检查也有限；而目前基本上所有患者均要做甲状腺功能检查。适用人群范围的扩大、甲状腺功能检查覆盖面扩大，这可能是这项研究中甲状腺功能紊乱的发生率显著高于以往研究，高于预期的原因。”
甲状腺功能障碍主要与癌症类型相关
在调整性别和年龄后，研究显示癌症类型与新发甲状腺功能紊乱显著相关（P=0.01）。甲状腺功能紊乱在肾细胞癌中的发生率最高，可到40%，在胶质母细胞瘤的为10.2%。
研究者表示，“不同癌症间甲状腺功能紊乱发生率的差异可能由于患者还接受了其他治疗。特别是，肾细胞癌患者可能同时接受酪氨酸激酶抑制剂，这也可能导致甲状腺功能紊乱，当联合免疫检查点抑制剂治疗时，甲状腺功能更容易受到影响。此外，这种差异还可能源于‘共有抗原’，也就是说，甲状腺蛋白质与某些癌细胞中的蛋白质高度相似，不经意间甲状腺成为了治疗目标。“
此外，免疫检查点抑制剂联合治疗时，甲状腺功能紊乱风险增加。在总体分析中，不同免疫检查点抑制剂治疗导致的甲状腺功能紊乱无统计学差异。但，相比于派姆单抗（18%，P=0.03）、纳武单抗（18%，P<0.01）和伊匹木单抗（15%，P=0.02）单药治疗，伊匹木单抗联合纳武单抗治疗组中甲状腺功能紊乱发生率（31%）接近派姆单抗（18%，P=0.03）、纳武单抗（18%，P<0.01）和伊匹木单抗（15%，P=0.02）单药治疗的2倍。
专家点评
诺福克东弗吉尼亚医学院医学副教授David C. Lieb，“免疫检查点抑制剂治疗导致的甲状腺功能紊乱似乎高于既往临床试验中的报告结果。这项研究首次表明癌症类型而非免疫检查点抑制剂导致甲状腺功能紊乱发生率的差异。未来还需要更多的研究来验证这项研究的结果并探究其中的关联。同时，要加强临床内分泌专家与肿瘤学家的密切合作，随着免疫检查点抑制剂的应用越来越普遍，以甲状腺功能紊乱为代表的内分泌相关并发症也越来越常见，确保患者得到适当的筛查、评估和随访尤为重要。“
真实世界中，甲状腺功能紊乱的发生率显著高于临床试验。研究证实了某些类型癌症暴露于免疫检查点抑制剂后发生甲状腺功能紊乱的风险更高。未来的研究将探究不同类型癌症经免疫检查点抑制剂治疗后甲状腺功能障碍发生率不同的原因，及其对预后的影响，并针对性的开展风险评估与指导教育。
参考文献：
Quandt Z， et al "Finding the Needles in the Haystack: Harnessing the Electronic Health Record to Find Thyroid Immune Related Adverse Events" ENDO 2020; Abstract SAT-418.
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