周旋教授

 

天津医科大学肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科副主任医师，副教授，博士研究生导师

2014年赴美国UTMDACC头颈外科中心学习

天津市人才发展特殊支持计划“青年拔尖人才”

天津市特聘教授“青年学者”项目

天津医科大学肿瘤医院中青年创新领军人才

中国抗癌协会头颈专业委员会青年委员

中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会委员

主持国家自然科学基金项目3项，近五年发表SCI收录研究论文20篇

主要从事头颈部肿瘤的外科治疗与头颈部鳞癌侵袭转移机制的应用基础研究

 

近几年，我国头颈部肿瘤发病率和死亡率逐渐上升！如何提高头颈部肿瘤疗效，改善患者的生存和生活质量成为学界关注的焦点。以EGFR单抗为核心的多种联合治疗方案，以及对新靶点和新技术的不断探索为患者带来了曙光，未来还有哪些分子标志物具有临床转化应用的前景？且听天津医科大学肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科周旋教授分享他在头颈部肿瘤分子转化研究与临床诊疗领域的心得与体会。

 

周旋教授：头颈部肿瘤最常见的病理类型是鳞状细胞癌，但其实头颈部肿瘤是比较复杂的领域。从解剖上说，广义的头颈部肿瘤是指发生在颅、面到颈部所有肿瘤的统称，包括鼻咽、喉咽、口腔（舌颊、牙龈、硬腭、软腭）、鼻腔和鼻旁窦（上颌窦、筛窦、蝶窦、额窦）以及头颈部皮肤等，病理类型复杂多样，特征不一。2015年，人类癌症基因组图谱计划发布了头颈部鳞癌的深度测序结果，共纳入了300余例标本，尽管聚焦到确切部位确切类型的肿瘤标本有限，但也揭示了诸多头颈部肿瘤的未知秘密，如HPV阳性和阴性肿瘤的特征及预后差异、分子精准时代药物研发和探索的新方向。

 

由此，已经有很多基因相关的药物进入临床，例如EGFR单抗，以及新的CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、PI3K抑制剂、NOTCH抑制剂，MET抑制剂、mTOR抑制剂等，上述药物在头颈部肿瘤的治疗上具有一定应用前景。然而，目前经临床试验证实疗效比较确切的，还是以抗EGFR为核心的靶向治疗。

 

周旋教授：CheckMate 141和KEYNOTE-040两项研究证实了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在复发转移二线头颈部鳞癌患者中的疗效，对比单药治疗不同程度提高了患者的生存。尽管免疫治疗初现锋芒，但其反应率有待提高，即便针对一线患者的KKEYNOTE-048研究中，PD-L1高表达人群（CPS≥20），ORR也仅有20%左右。免疫治疗是一把双刃剑，治疗过程中可能出现“免疫逃逸”现象。这种情况下，如何更好地为患者带来获益？

 

免疫联合抗EGFR治疗有很大潜力。其一，PD-1表达于淋巴细胞，PD-L1/PD-L2表达于肿瘤细胞，该联合治疗可兼顾肿瘤微环境和免疫微环境，将肿瘤实质和间质共同纳入治疗；其二，EGFR在头颈部鳞状细胞癌的过表达率超过80%~90%，就肿瘤细胞本身而言，免疫联合抗EGFR的双靶向治疗也可提高抗肿瘤的效果。此外，PD-L1是位于肿瘤细胞膜上的跨膜受体，不仅介导了与淋巴细胞之间的作用，也参与肿瘤细胞本身的一些信号通路的传导。因此，从理论上来讲这两种机制的联合能起到协同作用。

 

目前已有一些临床研究证实了这一联合方案的前景。2019年ASCO年会上公布的一项单臂Ⅱ期研究中，免疫治疗联合西妥昔单抗治疗复发/转移的头颈部鳞状细胞癌，使ORR达到47%（7/15），疾病控制率达到67%（10/15），mPFS为6.3个月。另一项来自中国台湾的回顾性研究，探讨了西妥昔单抗、小剂量化疗和PD-1免疫检查点抑制剂三者联合的疗效， CR率达到20%（3/15），PR率为46.7%（7/15），疾病控制率高达93.3%（14/15），同时化疗的毒副反应降低。提示该联合方案可实现化疗增敏、抗EGFR治疗提高免疫治疗效果，值得进一步探索。

 

需注意，头颈部肿瘤病因复杂、位置多变，生物学行为和遗传背景也各不相同，这些都会影响患者的疗效以及临床试验的结果。通过基因测序找到适合不同治疗方式的分子亚型，精准地筛选出获益人群，将最大化提高相应治疗方案的疗效。

 

周旋教授：2018年底Cell上发表的一篇论著，提出了一种抗肿瘤免疫疗法的新型靶点——NKG2A受体。NKG2A和其他免疫检查点一样，介导肿瘤细胞和淋巴细胞之间的相互作用。NKG2A主要表达在NK细胞表面，单独的NK细胞杀伤肿瘤细胞有限。Michael Korrer团队发现，NKG2A的“配体”是肿瘤细胞表面的HLA-E蛋白，二者结合会抑制CD8+ T细胞的活性。因此，靶向NKG2A可通过激活NK细胞和T细胞这两条途径双管齐下杀死肿瘤细胞。

 

事实上，探索复发/转移性头颈部鳞状细胞癌患者的免疫治疗以及肿瘤标志物引导的精准治疗的伞式研究——UPSTREAM试验中，其免疫治疗队列（I1）结果提示，靶向NK细胞和CD8+ T细胞NKG2A受体的抗体Monalizuma单药治疗疗效有限。而另外一项多中心、Ⅱ期、单臂研究显示，Monalizuma联合西妥昔单抗将PFS和OS分别延长至4.5个月和8.5个月。

 

因此，无论从抗肿瘤治疗的机制还是从当前的临床试验结果而言，EGFR单抗联合NKG2A抗体的多通道精准治疗未来可期。

 

周旋教授：EGFR在头颈部肿瘤中阳性率非常高，EGFR及其下游的信号通路，例如：ERK-1/2、P13K、STAT3等参与细胞的增殖、迁移、抗凋亡等多个过程，我认为EGFR单抗应该是处于头颈部肿瘤治疗的核心位置。由于头颈部肿瘤存在HPV感染等情况，往往导致肿瘤细胞周期快速进展，如果将EGFR单抗与CDK4/6抑制剂等细胞周期相关药物联合，从不同的机制起到肿瘤杀伤作用，预期应该能取得比较好的治疗效果。令人遗憾的是，2019年ASCO会议上的PALATINUS研究报道了阴性结果（9.7个月 vs. 7.8个月，P=0.18），探索其原因之一可能是在整个细胞周期推进的过程中存在一些补偿基因的突变。其实在回顾性分析CDKN2A（P16）突变的患者中，对比西妥昔单抗单药组，联合使用CDK4/6抑制剂组的OS数据具有一定的探索前景（9.7个月 vs. 4.6个月）。

 

因此，在设计临床试验或设计一些转化相关的研究时，如果选择联合方案，可以首先筛查对于相应药物治疗敏感性有预测价值的基因突变，并以此为依据选择联合治疗药物，以期达到“1+1>2”的协同作用。

 

周旋教授：Cell杂志分别在2000年和2010年发表了两篇关于肿瘤标志物的综述，揭示了肿瘤标志物的发展历程。既往主要关注与肿瘤的生长、免疫逃逸、转移以及血管生成、死亡抵抗等相关的分子通路的研究，随着10年间肿瘤应用基础研究的进展，更多的肿瘤相关分子机制被发现，不仅局限于肿瘤细胞本身，还将内皮细胞、肿瘤干细胞、免疫细胞等共同组成的肿瘤微环境纳入到研究序列中，大大拓宽了我们的视野。

 

头颈部肿瘤的位置相对表浅，且和外界完全相通，容易受到外界多种生物或理化因素的干扰，例如HPV病毒感染、吸烟、饮酒以及口腔慢性炎症刺激等，进一步促进肿瘤的发生。炎症相关信号通路的异常激活特征在头颈部肿瘤的研究中占据相当重要的地位。我们课题组一直比较关注STAT3信号通路，在STAT3对不同肿瘤分期的影响、化疗的敏感性以及STAT3小分子药物应用方面开展了一系列转化研究，通过分析TCGA提供的公开数据发现，STAT3和PI3K、AKT、mTOR等信号通路密切相关。就目前的研究成果来看，STAT3通路在头颈部肿瘤的发生发展以及肿瘤相关治疗中，应该是处在比较重要的地位。

 

头颈部肿瘤的分子靶向研究正在如火如荼地进行中，探索不同分子机制的联合价值成为大势所趋，未来还需要针对头颈部肿瘤开展更为深入的测序和转化研究，明确肿瘤患者体内最明显的突变基因以及其下游的各种核心分子之间的交互作用。相信，随着各种临床试验的开展和数据的公布，会带来更多的治疗选择，逐渐优化头颈部肿瘤的治疗布局和选择，不断修正和丰富头颈部肿瘤的临床指南，为患者带来更好的生存预后。