过去十年中，多项研究已将HER2确定为HER2阳性结直肠癌治疗的潜在靶点，靶向联合治疗对于HER2阳性结直肠癌的效果如何？研究人员一直在探索中。在西班牙巴塞罗那召开的2019年ESMO年会上，关于HER2扩增KRAS野生型转移性结肠直肠癌（mCRC）的双靶向治疗结果令人喜忧参半：HERACLES-B试验（摘要LBA35）[1]没有达到其主要终点，但TRIUMPH子研究GOZILA（摘要526PD）[2]以及MOUNTAINEER试验（摘要527PD）[3]报告了令人鼓舞的客观反应率（ORR）。

 

 

在帕妥珠单抗加曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）治疗的开放标签Ⅱ期HERACLES-B试验（n=30）中，ORR为10%；然而，许多患者（70%）的确出现疾病稳定期和较高的HER2免疫组化评分，客观反应/稳定疾病期达4个月以上（P=0.03）。英国剑桥大学医院NHS信托基金会的Elizabeth Smyth博士发表了她对试验结果的看法。她指出，将这些结果与几年前报道的曲妥珠单抗和拉帕替尼联用的HERACLES-A试验30%的ORR相比[4]，目前还不清楚为什么HERACLES-B试验的反应率低于预期。HERACLES-B试验中使用的T-DM1与细胞毒性有效载荷曲妥珠单抗相结合，与HERACLES-A试验中使用的无细胞毒性组合曲妥珠单抗加拉帕替尼相比，期望更高的反应率是合理的；然而，mCRC对美坦新化疗（一种微管蛋白抑制剂）的敏感性可能低于乳腺癌，先前已证明T-DM1对治疗乳腺癌有效。或者用拉帕替尼阻断EGFR也可能有助于这些肿瘤的治疗。

 

与HERACLES-B相比，GOZILA和MOUNTAINEER试验达到了其主要终点，ORR ≥30%。考虑到纳入 GOZILA 和MOUNTAINEER试验的患者以前是化疗耐药的患者，结果令人印象深刻，mCRC 中二线化疗的反应率约为 20%，而抗 HER2 治疗的反应率似乎高于这个水平，但我们需要谨慎，以免夸大小型数据集的结果。

 

在GOZILA子研究中，通过肿瘤组织和/或循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析确认了HER2扩增：14例患者在组织和ctDNA中均有HER2扩增；3例患者仅通过组织分析、1例患者单由ctDNA分析确认了HER2扩增。研究者发现，在组织阳性患者中，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的ORR为35%，在ctDNA阳性患者中为33%。既往MyPathway研究已经通过组织分析研究了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2扩增mCRC的效果，而在GOZILA研究中看到的曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的抗肿瘤活性与MyPathway研究结果一致。[5]

 

令人欣慰的是，当应用 ctDNA 和组织中评估 HER2 扩增时存在大量重叠，这表明这两种方法都可用于患者选择，此外，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗在这两种方法中的疗效相似，说明ctDNA或组织检测的HER2阳性mCRC对抗HER2治疗的灵敏度没有差别。将来，液体活检或血浆ctDNA测量可能减少通过组织检测确认HER2状态的需要。

 

在MOUNTAINEER试验中，在接受妥卡替尼加曲妥珠单抗治疗的22例可评估患者中，ORR为55%。此外，无进展存活率中位数为6.2个月，总体生存中位数（OS）为17.3个月。这些发现令Smyth感到兴奋。“对于新型HER2酪氨酸激酶抑制剂和抗体组合，这是一个非常令人鼓舞的反应率。与曲妥珠单抗加帕妥珠单抗不同，妥卡替尼可跨越血脑屏障，有望治疗脑转移，而脑转移即使在使用抗HER2疗法治疗系统疾病控制良好的患者中也可能发生，因此，妥卡替尼可能给这类患者带来希望。”

 

对HER2信号有致癌倾向的一组HER2扩增的CRC患者浮出水面，当务之急是找到这组患者，并将他们纳入到较大的临床试验中。

 

Smyth 强调，在化疗耐药人群，17个月的中位OS研究结果显示了正确的特定靶向疗法对这一敏感人群的治疗效力。

 

 

未来，如果将抗HER2疗法转移到更早期的mCRC治疗中，反应率可能会更高。我们还需要考虑在 mCRC 中测量 HER2 扩增的最佳时间。扩增是肿瘤的固有特征，还是获得性的（例如，抗EGFR治疗后）？在这两种情况下，对抗HER2疗法的反应是否有所不同？此外，由于HER2过度表达似乎预测了RAS野生型患者使用抗EGFR疗法治疗的不良结果，我们是否应该使用HER2过度表达作为mCRC抗EGFR治疗的阴性选择生物标志物？这是一个极具争议的话题。

 

Smyth最后指出，开展罕见基因异常的临床试验具有挑战性，但是考虑到NTRK、ALK或ROS1，以及目前的HER2扩增，一切皆有可能。这些II期试验的结果表明，未来几年内，我们将会应用正确的制剂来治疗HER2阳性的mCRC患者，甚至可能使用无化疗组合，这对患者来说是个福音。

 

参考文献

 

1. ESMO Congress 2019 abstracts: LBA35 – Phase II study of pertuzumab and trastuzumab-emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic colorectal cancer: The HERACLES-B (HER2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification， cohort B) trial

2. ESMO Congress 2019 abstracts: 526PD – TRIUMPH: Primary efficacy of a phase II trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with HER2 (ERBB2) amplification (amp) in tumour tissue or circulating tumour DNA (ctDNA): A GOZILA sub-study

3. ESMO Congress 2019 abstracts: 527PD – Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastatic colorectal cancer (mCRC): Initial results from the MOUNTAINEER trial

4. Sartore-Bianchi A， et al. Lancet Oncol 2016;17:738–46.

5. Meric-Bernstam F， et al. Lancet Oncol 2019;20:518–30.