随着免疫治疗席卷全球，在一个又一个既往无人攻克的肿瘤高地上插上免疫治疗的大旗，它的前哨兵——免疫治疗预测标志物的作用愈加引人关注。在2019年WCLC上，越来越多的研究将目光放到了免疫治疗的biomarker上，其结果也是喜忧参半，让人们逐渐从这股热潮中冷静下来。来自阿伯丁大学的Keith Kerr教授对目前免疫治疗标志物检测中存在的问题与前景进行了介绍。

 

虽然目前免疫治疗的biomarker层出不穷，但短时间内PD-L1仍然稳坐头把交椅。PD-L1 IHC检测是一种简单有效且经济的检测方式。相比其他biomarker，PD-L1检测方式比较成熟，正因如此，肿瘤医生与病理学家也在探索细胞学PD-L1 IHC检测的可能。据Kerr教授的研究，目前PD-L1 IHC检测至少需要100个肿瘤细胞才可以避免肿瘤异质性的问题。另外，有研究发现在细胞学及其配对的手术样本中检测到PD-L1表达具有良好的一致性。

 

图1 细胞学PD-L1的表达与组织表达的一致性较好

 

同时，Kerr教授指出其通过ATLANTIC研究发现的有关PD-L1表达的有趣规律：①转移病灶中PD-L1的表达高于原发灶；②石蜡样本中PD-L1的表达水平较低；③在放化疗后取得的样本中PD-L1表达更高，而EGFR TKI治疗后PD-L1表达更低。但上述规律是否普适仍需要更多数据支持。

 

相比PD-L1这个“优等生”，TMB则一直在争议当中成长。自2016年，CheckMate026研究的回顾性分析探究了nivolumab与TMB的关系后，TMB作为免疫治疗的biomarker才开始集聚一方势力。但这个后起之秀的登顶之路却是磕磕绊绊，Kerr教授指出目前其存在的几个问题：①TMB的cut-off值依然模糊，未确定“M（mutation）”的概念应如何定义；②不同检测方法的差异；③基因组筛查数量该如何确定？④检测技术方面：检测血液还是组织，如何取得肺组织标本，检测时DNA的投入量。

 

Kerr教授认为TMB是预测新生抗原负荷的指标。所谓新生抗原即肿瘤突变负荷升高所产生的免疫原性新抗体。已有研究指出克隆性突变产生的新抗原可能比来自亚克隆突变（或异质性肿瘤）的新抗原引起更有效的肿瘤免疫应答。但目前还没有随机对照研究提示TMB的预测作用优于其他biomarker。

 

2017年，一项对OAK进行回顾性分析的III期的临床研究旨在探讨肿瘤微环境与ICI疗效的关系。在肺癌中，肿瘤微环境的评估主要是利用新鲜或冰冻肿瘤组织检测免疫相关基因的mRNA水平。该研究发现Teff signature高表达（cut-off 50%）与OS的延长相关。自此，immune gene signature走进了人们的视线。2018年，CheckMate275研究发现在尿路上皮癌中，微环境中的高水平的髓源性抑制细胞（MDSC）与较短的总生存有关。这提示我们肿瘤微环境中仍有许多值得我们探索的biomarker。

 

图2 目前针对肿瘤微环境中gene signature的研究

 

Kerr教授指出，目前免疫疗法组织检测的三种方式：PD-L1、TMB以及炎症相关基因表达检测（GES）的结果并非完全一致，且很多指标都是连续变量，单纯以高或低的二分类法可能忽略不同级别的生物学意义。对于免疫治疗疗效的预测，我们应通过补充诊断或伴随诊断综合评价分析。

 

图3 三种预测指标并不完全一致，但有大部分重叠

 

 

随着免疫治疗的凯歌不断奏响，如何快速区分出其潜在获益人群成为了当务之急。除了Kerr教授的报告，在本届WCLC上，KEYNOTE189和KEYNOTE021两项探索TMB与pembrolizumab联合化疗之间关系的研究均得到阴性结果。这无疑为TMB挑战霸主的征途蒙上了一层阴影。

 

现有的三大类标志物尚不能完全覆盖优势群体，而许多潜在biomarker仍等待着更多的临床数据，比如提示免疫炎症浸润的指标：巨噬细胞亚群、CD3和MDSC；其他免疫检查点的表达：TIM3、LAG3；肿瘤微环境中的细胞因子等。人体免疫机制的复杂性决定了目前尚无一个准确可靠的疗效预测指标，想一劳永逸地挑选到优势人群依然是前路漫漫，所以目前“单打独斗”的方式并不可取，只有多种标志物的联合筛选才能真正做到准确和全面。

 

专家简介

 

马锐教授

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

赵雨薇

辽宁省肿瘤医院胸内二科住院医师，医学硕士

主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向、免疫治疗

CSCO会员，第一作者发表论文2篇