2019年09月07日-10日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的世界肺癌大会(WCLC 2019)，在充满活力的西班牙巴塞罗那市召开。《肿瘤瞭望》现场邀请了参会专家对大会热点进行解读。
2019 WCLC印象之ALK靶点研究新风向
毛力教授：我是贝达首席医学官毛力，我和中山大学肿瘤医院张力教授、美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心Leora Horn教授、国际知名学者Giovanni Selvaggi博士共同讨论本次WCLC值得关注的内容。首先，请张力教授谈一谈WCLC在ALK领域汇报的成果？
张力教授：ALK抑制剂在本次世界肺癌大会受到关注，特别是二代和三代新型ALK抑制剂的研究成果，比如二代ALK-TKI恩沙替尼有几项壁报发布。2019 WCLC出现了一些黑马，二代和三代药物的研发向着一线推进，其重要优势是对中枢神经系统控制的比例越高，患者能获得更长的PFS。
恩沙替尼——全新的二代ALK-抑制剂与众不同
毛力教授：张力教授刚才提到了二代ALK-TKI恩沙替尼的研究，其中一项壁报展示了恩沙替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与皮疹相关性的报道（P1.14-32），这项壁报由Horn教授主导。请Horn教授介绍这项研究的主要发现。
Horn教授：恩沙替尼是一种新型强效高选择性的ALK 抑制剂。在I/II期研究中，恩沙替尼在ALK阳性NSCLC患者中普遍耐受性良好，并显示出良好的临床活性。恩沙替尼的常见不良反应之一是皮疹，这不同于其他ALK抑制剂的不良反应。
恩沙替尼的皮疹与一般的皮疹不同，其最常见类型为斑疹、丘疹和红疹，类似于晒伤，主要用局部皮质类固醇激素类药膏治疗即可，易于管理；皮疹导致减量的情况较少，即使需要减量治疗，几天后患者的皮疹会出现缓解，可以恢复原有剂量治疗，极少出现停药的现象。
WCLC展示的这项研究旨在确定恩沙替尼所致皮疹与临床疗效之间的关系，80名患者接受恩沙替尼225 mg QD的治疗方案，皮疹是69%患者中最常见的不良反应（AE），大多为1/2级。发生皮疹患者的ORR(53% vs. 40%)和mPFS(8.6个月 vs 5.7个月)较无皮疹患者更高（P =0.0044），也就是说，出现皮疹可能与恩沙替尼更好的临床疗效有关。
所以，我认为使用恩沙替尼治疗患者时，皮疹的出现可能是药物起效的标志之一，ALK在皮肤基底细胞中表达，因此才出现皮疹这种药物毒性。我们在WCLC汇报的这项研究进一步指出一个事实，即恩沙替尼是一个非常有前景的ALK抑制剂。
毛力教授：Giovanni Selvaggi博士曾在多家知名企业担任多个项目的全球临床试验医学负责人，在为其他ALK抑制剂的获批上市做出贡献后，他加入恩沙替尼的团队，领导恩沙替尼的研发队伍。目前担任贝达药业美国子公司Xcovery首席医学官。请Giovanni Selvaggi博士介绍一下恩沙替尼的特性，它在哪些融合类型的ALK阳性NSCLC患者中最有效？
Selvaggi博士：我非常看好这个二代ALK抑制剂，从目前的临床数据可以看出，恩沙替尼有潜力成为同类中的佼佼者。我能这样说是基于它有别于其他ALK抑制剂的一些特征，最令人吃惊的是它的耐受性非常好，安全性高；它还有较强的血脑屏障穿透性，对脑转移病灶具有治疗活性。针对EML4-ALK融合基因突变体V3和V5以及多种耐药突变，恩沙替尼都有很好的治疗活性。更有趣的是，我们在经克唑替尼治疗的中国患者中发现，恩沙替尼对G1202R耐药突变位点有很好的治疗作用。
恩沙替尼在全球和中国上市的前景如何？
毛力教授：Horn教授，作为恩沙替尼全球多中心III期临床试验的PI，请您简要介绍III期研究的设计、研究进展和最新发现。
Horn教授：在FISH检测ALK阳性NSCLC患者中，国际多中心III期eXalt临床研究比较了恩沙替尼和克唑替尼一线靶向治疗的疗效和安全性，一年前完成入组。好消息是恩沙替尼的疗效和安全性非常好，所以我们还没有积累足够的事件数。我相信恩沙替尼将在ALK阳性NSCLC一线治疗中获得更优的研究数据，成为新的一线选择。
Selvaggi博士：根据目前的数据，我们对恩沙替尼的疗效和安全性非常有信心，我相信它会在“头对头”对比克唑替尼治疗ALK阳性患者的一线研究中脱颖而出，为患者提供更好的选择。
张力教授：中国已经完成了II期单臂注册性研究，我担任II期研究的PI，这项研究针对的是克唑替尼治疗耐药的中国ALK阳性NSCLC患者，去年年底申报NDA，2019年2月，恩沙替尼的上市申请已被纳入拟优先审评品种名单，今年年底有望在中国上市。II期研究的文章已经被国际知名医学期刊《柳叶刀·呼吸医学》接收，期待能尽早上线发表。
这项II期研究发现，恩沙替尼的客观有效率相当高，超过50%，而且中枢神经系统的疾病控制率也相当高，显著高于一代ALK-TKI和色瑞替尼。所以，我认为恩沙替尼在中国上市，有助于满足尚未满足的临床需求，患者多了一个强有力的治疗武器。
如何利用现有治疗手段，使ALK阳性NSCLC患者获益最大化？
张力教授：ALK阳性晚期NSCLC患者目前有了多个选择，哪个TKI最适合用在一线，哪种用药顺序能达到最好的治疗获益，这是所有临床医生都面临的重要问题。其一，疗效是重要考虑，安全性也是重要参考指标。其二，不同TKI的耐药机制并非完全相同，耐药位点并非完全重叠，根据TKI的耐药突变点来选择后线治疗，这也是目前倡导的精准治疗策略。其三是药物的价格，我们需要更具成本效果的药物。
毛力教授：ALK靶点药物的研究成果层出不穷，我们很高兴患者能有多种选择，恩沙替尼的研发还在进行中，我们未来将会在药物研发中做更多的努力，继续探索为患者带来最大获益的治疗方式。
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