编者按：《肿瘤瞭望》系统整理宏观水平、细胞水平、分子水平和基于外周血的免疫检查点抑制剂(ICIs)标志物的研究进展(文章编译主要基于2019年1月发表于《欧洲癌症杂志》的一项综述，同时结合近半年该领域的最新进展) 。第一期将聚焦宏观水平、细胞水平ICIs的研究发现。

 

基于标志物进行目标人群的选择是肿瘤精准治疗的核心。在免疫治疗领域，60%的驱动基因阴性患者因原发耐药未能从ICIs的治疗中获益。尽管已经有PD-L1等一系列标志物，但这些标志物远远不能达到“精准”的需求。该领域从宏观水平(如吸烟状态)、细胞水平(如PD-L1表达水平)及分子水平(如肿瘤突变负荷)均有相关的研究。

 

1、吸烟：吸烟是导致肺癌的首要原因，尤其与小细胞肺癌及肺鳞癌的关系最为密切。相较于不吸烟者，吸烟者携带驱动基因突变的比例更低且治疗效果更差。但在免疫治疗中，部分研究却发现了吸烟可以导致PD-L1表达水平上调，导致TMB水平升高。既往研究发现，吸烟者和非吸烟者接受ICIs治疗后的ORR分别为16.9%和0%，差异具有统计学意义(P=0.019)。当PD-L1表达为阳性时，只有吸烟状态(P=0.008)与疗效有关，而当PD-L1表达水平≥50%时，吸烟状态(P=0.001)及PD-L1(P=0.028)表达均与疗效相关，因此通过吸烟状态判断ICIs疗效有可能是一个简便易行的方法。

 

2、不良反应：不良反应的出现是导致治疗停药的主要原因，多项研究发现，出现不良反应的患者，无论其ORR (63.6% vs. 7.4%， P< 0.01)还是PFS (未达到 vs. 49天， HR=0.10， 95% CI: 0.02–0.37， P< 0.001)均与较好的疗效有关。

 

1、PD-L1表达水平：PD-L1表达水平是目前唯一被批准用于指导ICIs临床应用的标志物。PD-L1表达分为固有表达和诱导表达。研究发现，化疗、放疗及抗血管生成治疗可提高PD-L1表达水平，而某些细胞通路的激活(如JAK3)及细胞因子(如干扰素γ)同样可以上调PD-L1的表达水平，有趣的是进一步研究发现，固有表达与患者较差的预后有关，而诱导表达的PD-L1与患者较好的预后有关。

 

目前，PD-L1检测的抗体包括22C3、28-8、SP263和SP142等不同的抗体，蓝印计划研究发现，前三者具有良好的异一致性，而SP142的一致性较差。KEYNOTE-024研究首先确定了在PD-L1≥50%的患者中，单药Pembrolizumab的有效性及安全性；KEYNOTE-042进一步确定了单药Pembrolizumab在PD-L1≥1%的患者中的有效性及安全性。NCCN指南针对PD-L1≥50%的患者，单药Pembrolizumab作为1类优先推荐方案；针对PD-L1在1%-49%的患者，单药Pembrolizumab作为2b类推荐应用。

 

2、肿瘤微环境：肿瘤微环境是由肿瘤细胞、细胞基质、血管、淋巴细胞及各种细胞因子所组成的复杂体系。肿瘤细胞可通过改变微环境，促进自身免疫逃逸。研究发现，浸润淋巴细胞的类型、数量、位置等因素影响患者对ICIs的反应并基于这些参数将患者分为不同的免疫表型。

 

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是目前研究较多的标志物。在结直肠癌、恶性黑色素瘤及三阴乳腺癌中，CD3+、CD8+及记忆T淋巴细胞较高的分布密度与患者较好的预后有关。在NSCLC中，既往一项纳入7006例1-IV期NSCLC患者的Meta分析发现，CD8+T淋巴细胞浸润与患者较好预后有关(OS HR=0.91，P=0.013；DFS HR=0.74， P=0.001)。

 

而高水平的FoxP3+的调节T细胞水平与较差的预后有关(OS HR=0.1.69，P=0.042；DFS HR=1.79， P=0.001)。而TIL与PD-L1表达水平联合应用较单独应用可更准确预测ICIs的疗效。在这项研究中，两者均表达的患者OS为24.3个月(95% CI: 14.5-未达到)，而单纯CD8+和PD-L1表达阳性患者的OS分别为17.8个月(95% CI: 14.0-未达到)和17.1个月(95% CI: 9.8-25.3个月)。

 

3、肠道微生物菌群：越来越多的研究发现，肠道微生物菌群可强化包括化疗在内的多种抗肿瘤治疗手段。完整的肠道微生物系统对奥沙利铂及环磷酰胺为基础的化疗十分重要。丛机制上来说，肠道菌群可以通过产生活性氧或细菌特异性T辅助细胞从而产生协同作用。

 

早期研究发现，较高的海氏肠球菌水平与较好的化疗水平有关。在第一项研究肠道菌群与ICIs疗效相关性的研究中，研究者将不同恶性黑色素瘤患者的粪便移植到小鼠的肠道中，研究发现拟杆菌属介导了辅助性T细胞的产生并与CTLA-4抑制剂较好的疗效有关。但另外一项研究却发现，接受ipilimumab治疗时，无反应者的肠道中往往具有较高水平的拟杆菌属，而粪杆菌属则可以提高ICIs的疗效。

 

针对PD-L1抑制剂，临床前研究及临床研究通过粪便移植试验均提示，双歧杆菌属可通过增强肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞数量从而与较好的预后有关。与接受CTLA-4抑制剂的患者观察到的结果一致，接受PD-L1抑制剂无反应的患者拟杆菌菌落往往占据优势。一项纳入100例患者(其中60例NSCLC患者)研究发现，肠道较高水平的AKK菌与较好的ORR (69% vs. 34%， P=0.007)及较高的T细胞相关因子(如IL-12)水平等有关。

 

目前，肠道菌群与ICIs疗效相关性的临床数据并不多，从现有数据来看，不同细菌对不同PD-L1或CTLA-4抑制剂的影响似乎是不一样的。

 

未完待续……