周军教授

 

《肿瘤瞭望》：

 

近年来，针对肝癌的免疫治疗已取得一些基础研究和临床研究的进展，但真正将免疫治疗应用到肝癌的临床实践中，依然任重而道远。您在报告中总结了当前肝癌免疫治疗中存在的问题，可否介绍一下？

 

周教授：肝癌免疫治疗是消化道肿瘤领域的热点，尽管已经证实PD-1单抗和CTLA-4单抗可为恰当人群带来明确的生存获益，并引起大家关注，但肝癌免疫治疗仍存在很多问题。主要包括：

 

第一，现有的免疫治疗药物的有效率低。一线单药治疗方面，纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的 CheckMate-459研究显示了阴性结果。二线治疗方面，虽然帕博利珠单抗是大家公认的一个有效药物，但2019年ASCO上公布的Keynote 240研究结果显示，帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗肝癌，中位PFS和OS并未达统计学意义的获益。因此，到目前为止，虽然纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都已在美国获批肝癌适应证，但二者的Ⅲ期临床试验都不尽如人意。在中国，能够申请肝癌适应证的PD-1单抗只有卡瑞利珠单抗，且只是基于Ⅱ期临床试验。

 

第二，免疫治疗研究的方法可能和化疗时代不一样。在化疗、靶向药物领域的研究方法比较成形，通过传统的这种风险比例的统计学设计能够很好地区分哪些药物是有效的，哪些药物是无效的。但免疫治疗药物表现出有的人群完全不获益，有的人群则出现了特别长的生存的获益，因此，免疫治疗药物研究所需要的统计学方法可能需要改变，这是临床医生和统计学家共同的问题。

 

第三，免疫联合治疗的方向性问题。贝伐珠单抗和阿特珠单抗是一个代表性的抗血管生成药物和PD-1单抗的联合，该联合方向除有一些基础性的研究以外，其他的联合方向如联合化疗、联合另外一种免疫治疗药物，到目前为止都未获得特别好的临床研究进展。现有的免疫联合治疗和系统治疗中的联合治疗方案仍需继续探索。

 

第四，对于巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）B期或A期的患者常需联合手术或TACE、射频消融治疗，这种联合治疗存在的问题更多，例如，这种局部治疗联合全身的免疫治疗，到底是同时还是序贯治疗？如果是序贯治疗，谁先谁后？术后要用多久？这些仍是当前尚未回答的问题。

 

虽然肝癌免疫治疗仍存在诸多问题，但是，其仍是将来明确的治疗方向。缺乏除PD-1/PD-L1药物以外的更多有效的免疫治疗药物，缺少精确的手段以鉴别从免疫治疗中真正获得生存益处的人群，是我们面临的主要问题，也是我们将来在肝癌免疫治疗领域的工作方向。

 

《肿瘤瞭望》：

 

目前，是否有免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批了肝癌适应证？您能否介绍一下重要的肝癌免疫治疗研究？

 

周教授：CTLA-4单抗在全世界未获得肝癌适应证，PD-L1单抗纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在美国有条件地获批了肝癌适应证，后续这种适应证是否调整有待后续临床数据。由于尚缺乏亚太地区的研究数据，因此这两种药物在中国还未获得肝癌适应症。我个人认为，基于Ⅱ期临床研究数据，在中国首先可能获批肝癌适应证的药物是卡瑞利珠单抗，获得有条件批准之后，再根据后续的Ⅲ期临床数据进行调整。

 

CheckMate-459研究和Keynote 240研究是肝癌免疫治疗领域值得一提的两项研究。CheckMate-459研究是首项头对头比较纳武利尤单抗和索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）患者的随机Ⅲ期临床研究，按照预先指定分析，主要终点总生存期（OS）未达到统计学意义（HR=0.85；95%CI：0.72~1.02；P=0.0752 ）。详细数据有待后期揭晓。Keynote 240研究显示，K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9个月 vs.10.6个月，P=0.0238，未达统计学意义，两组的中位PFS也没有统计学差异：3.0个月 vs. 2.8个月，帕博利珠单抗对比安慰剂的有效率：18.3% vs. 4.4%，P=0.00007。从传统意义上讲，我们认为这是一个明确有效的临床试验结果，但由于主要终点未达统计学意义，而被认为是一个阴性结果。我认为原因在于该研究两次中期分析和双终点将P值分得过于微小，研究得出阴性结果是统计学方法的问题。

 

《肿瘤瞭望》：

 

结合目前的进展，您可否预测一下未来的肝癌免疫治疗临床研究可能在哪些方面获得重大突破？

 

周教授：无论是仑伐替尼联合帕博利珠单抗或贝伐珠单抗，还是国产的阿帕替尼加PD-1，其在肝癌治疗中表现出来的有效性都远远超过既往的有效治疗药物，毋庸置疑，肝癌一线治疗的突破应该在联合免疫治疗。而针对其他新的靶点的免疫治疗药物可能会给肝癌治疗带来新的突破。