陈功教授  中山大学附属肿瘤医院

 

 

陈功教授：在ASCO历史上，今年第一次把肠癌口头报告放到了第一天，八篇口头报告总体以分成三部分：肠癌辅助化疗、术前新辅助治疗（包括局部晚期结直肠癌）和晚期肠癌的一线治疗。IDEA相关研究都囊括在辅助化疗的范畴，因此肠癌辅助化疗是我认为今年比较有看点的部分。

 

和非常热门的肺癌和黑色素瘤免疫治疗相比，肠癌的进展有点不尽人意，唯一的亮点就是来自辅助化疗中的IDEA研究。众所周知，IDEA研究是一项全球大型国际多中心临床研究，包括在全球11个国家平行开展的六个研究，2018年其主要结果，即关于Ⅲ期疾病的12 834例患者的研究数据已经发表在《新英格兰医学杂志》上，已经改变了Ⅲ期结肠癌辅助化疗的格局。如今我们基本上都会按照IDEA研究结果来治疗Ⅲ级结肠癌，具体来说就是要进行危险度的分层（低或高危）、不同的治疗方案（FOLFOX或者CAPOX）和患者的治疗意愿来制定个体化辅助化疗策略，基本原则是低危患者可以考虑3个月CAPOX，高危患者不管什么方案均需要6个月。

 

肠癌辅助化疗里还存在一个重要的问题，即Ⅱ期尤其是高危Ⅱ期患者如何进行治疗决策？由于IDEA研究之前报道的都是Ⅲ期肠癌的结果，大家对于高危Ⅱ期患者的治疗仍然非常迷惑。而在今年ASCO上，我认为IDEA研究最重要的内容就是关于高危Ⅱ期肠癌的亚组分析结果。其中六个研究中一共有四个研究纳入了高危Ⅱ期结肠癌患者，总体病例数3273例，也可以说是一项非常大型的研究，其结果和Ⅲ期结肠癌相比仍然比较一致，即在高危Ⅱ期结肠癌患者中3个月和6个月辅助化疗的非劣效性总体未能够被证实，研究结果是阴性的。同样，和Ⅲ期疾病类似，化疗方案是决定因素，和疗效具有明显相关性：如果选择FOLFOX方案，3个月明显劣于6个月，在Ⅲ期肠癌患者中的差异为2.4%，而在高危Ⅱ期肠癌中，生存差异高达7.3%，因此在高危Ⅱ期患者中FOLFOX方案需要用满6个月。反之如果选择CAPOX，则3个月和6个月方案基本上是非劣效的，生存差距0.3%。

 

然而该研究也存在很大的异质性，尤其是主观异质性。因为在评价Ⅱ期肠癌患者是否高危时有几大因素：第一，患者是否为T4肿瘤，而T4这个因素在各个研究中差异巨大（14%~40%），这很让人费解，到底是各个国家入组的患者T4分期的自然流行病学真有如此大的差距，还是病理科医生之间存在的主观差距？区别T3和T4的关键在于肿瘤有没有突破一层非常薄的浆膜，这在显微镜下其实很难判断，在我们中心的病理科医生也经常感到很为难。因此我认为出现这么大差异不能排除是由于病理科医生的主观判断标准不同所导致。第二，另外一个重要参数“肿瘤低分化”在各研究之间也存在很大差异（12%~50%），我觉得也存在类似的可能，不同中心的病理科医生在判断肿瘤的分化级别时候存在主观差异。因此该研究结果提醒我们，这些危险度分层因素虽然是很客观的存在，但由于病理科医生主观判断的差异性，在临床实践中需十分谨慎。不管如何，IDEA研究的高危Ⅱ期亚组分析结果公布以后，为未来高危Ⅱ期结肠癌患者的辅助化疗策略提供了很好的参考。

 

此外，今年IDEA还做了六个研究中的一个子研究，希腊的HORG研究的亚组分析结果。HORG研究是六个研究中病例数最少的，且研究的异质性高，质量也比较差，因此受到的关注也最小。今年HORG研究结果出来以后，从Ⅲ期疾病结果来看，也没达成非劣效性终点。整体结果和IDEA研究一样，和患者的危险度分层和选择的方案有关，CAPOX更容易看到非劣效趋势，而FOLFOX方案基本上3个月不如6个月。HORG研究没有让大家有过多的意外，因此也无需再过多解读。所以，今年指导意义最大的还是高危Ⅱ期结肠癌的亚组分析结果，在今年7月4日~5日举办的中国BOA会议，我们还会向所有的国内专家详细介绍这些研究成果。

 

 

陈功教授：IDEA研究的重要意义在于，改变了我们已经习惯了十几年的定势思维。在IDEA研究公布以前，我们对于Ⅲ期结肠癌的治疗存在几个特点：一是一旦患者出现淋巴结转移，那么所有患者都采取同样的治疗方案，不再根据淋巴结转移的数目进行细分。在临床中，我们一般将Ⅱ期患者根据多项危险因素进行危险度分层，而Ⅲ期患者则默认为一种疾病，而事实上Ⅲ期患者还可以具体分为ⅢA、ⅢB、ⅢC亚组，生存率存在很大差别，选择无差别治疗很明显是值得商榷的。尽管IDEA研究的危险度分层还不够成熟，但将患者进行高低危分层已经是一个相当大的进步。

 

第二，以前我们都认为奥沙利铂应该用6个月，然而从来没有人质疑过为什么？6个月5-FU是经过严格的随机对照研究证实的，因此6个月被定为标准方案。由于奥沙利铂必须和5-FU联合应用，因此人们理所当然地以为奥沙利铂也应该使用6个月，直到IDEA研究公布以后颠覆了这一思维误区。IDEA的价值在于表明，并不是所有的患者都需要整整6个月的治疗，有些患者只需要接受3个月的治疗，尤其是低危患者，这既有利于患者的经济效益，也能减少持久化疗带来的副作用，如周围神经病变。

 

第三，由于在晚期肠癌中CAPOX跟FOLFOX两个方案是等效的，而这两个方案又都是辅助化疗的标准方案，因此认为在辅助化疗中它们也是等效的。而IDEA研究结果表明，其实这两个方案作为肠癌辅助化疗还是存在很大的不同。

 

总之，IDEA研究将以前很多大家认为天经地义的理念全部打破，RCT所带来的循证学证据让我们重新思考肠癌的辅助治疗策略，以前那种“one fits all”的模式被彻底改变，继之而来的分层治疗其实也是另外一种临床意义上的精准治疗。

 

IDEA研究带给我们的临床启示在于，优化局部晚期肠癌患者的辅助治疗方案。由于辅助治疗的主要目的在于减少患者的复发风险，因此我们在评估患者客观的危险度基础上，还要充分结合患者的主观意愿，要把病人的意愿纳入到他的治疗决策中，反复和病人进行沟通。而且还要考虑病人耐受性，将这些因素综合考量，制定个体化辅助治疗模式，而不是简单的一刀切，如此才能为局部晚期肠癌患者带来最大的生存获益。

 

 

Jeffrey A. Meyerhardt教授  丹娜法伯癌症研究院

Jeffrey A. Meyerhardt教授在采访中指出，“IDEA研究的价值在于能够说明并非所有的患者都需要整整6个月的治疗，有的患者只需要接受3个月的治疗，特别是低危的患者，这对于患者不仅有医疗经济效益，而且能够减少长期化疗带来的副作用如神经病变。我认为这是过去三年从IDEA研究中得出的一个重要结果”。当谈到结肠癌患者是进行3个月的治疗还是6个月的治疗时，Meyerhardt教授认为，一般根据风险评估进行选择。对于T1~T3分期或N1期疾病的患者，他通常会选择3个月的CAPOX（卡培他滨加奥沙利铂）治疗；对于T4期或N2期疾病的患者，则采取6个月的FOLFOX治疗。

 

陈功教授

主任医师、副教授、硕士生导师。

中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事，2015~2017年ASCO学术委员会委员，CSCO青年专家委员会第一届主任委员，中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员，CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员，中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，欧洲肿瘤学会（ESMO）会员，《中外胃肠外科杂志》编委，《癌症》、《中华医学》杂志英文版、《中华肿瘤杂志》特约审稿专家，Annals of Oncology杂志结直肠癌中文版编委，The Oncologist杂志中文版编委。