摘要12：基于胃癌分层的DNA修复基因的预后价值

背景

 

DNA修复基因可作为许多癌症的预后生物标志物。我们旨在通过使用基于Web数据库的生物信息学方法确定DNA修复基因在胃癌患者中的预后价值。

 

方法

 

研究共纳入六个独立数据库中共1325例胃癌患者的标本，进行全基因表达分析，通过聚类分析以筛选潜在的与GC的预后有关的异常DNA修复基因，随后进行无监督聚类分析以鉴定GC的分子亚型。分析这些分子亚型的特征和预后差异，根据和表达相关的改变确定模块化关键基因。多变量Cox比例风险分析用于找到独立预后基因。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验评估关键DNA修复基因和胃癌患者总生存的相关性。

 

结果

 

有57个与GC患者预后显著相关的基因，基于其表达谱的分子簇患者分为三组，其中第3组患者显示出最佳生存率（P <0.05）。经过训练集、内部验证集和外部验证集三个过程的验证，我们最终筛选出含有13个独立的关键DNA损伤修复基因的表达谱，对患者的预后风险进行分类。在训练集中，与低危险组患者相比，高危险组患者总生存期较短(P < 0.0001)。在内部验证集(P < 0.0001)和外部验证集(P = 0.0024)中，同样证实这些关键的DNA损伤修复基因与胃癌患者预后显著相关。

 

结论

 

我们的结果表明，DNA修复基因谱分析可作为潜在的预后预测指标，并指导胃癌患者的治疗决策。

 

研究者点评

 

DNA损伤修复相关基因被认为与多种癌症的预后有关，但在胃癌领域尚未系统研究。本研究目的是利用基于网络数据库，通过系统的生物信息学方法筛选与胃癌患者的预后相关的DNA损伤修复基因。该研究共纳入了来自6个独立数据集的1325例GC患者样本。进行聚类分析，筛选出与胃癌预后潜在相关的DNA损伤修复基因。经过训练集、内部验证集和外部验证集三个过程的验证，我们最终筛选出含有13个与胃癌患者预后显著相关的独立关键DNA损伤修复基因的表达谱，表明DNA损伤修复基因可作为一种强有力的预后生物标志物，为胃癌患者的治疗决策提供有价值的信息。

 

摘要506：术前影像学特征预测T1期结直肠癌是否发生淋巴结转移

背景

 

本研究评估了影像学特征对于T1期结直肠癌淋巴结转移的预测价值。

 

方法

 

研究共筛选了我们临床中心的10200例结直肠癌患者，最后入组了225例符合条件的T1期患者，根据术前影像学数据将他们随机分为两组：CT组(n=82)和MRI组(n=143)，从每个病例中提取了548项影像学特征，并进行了分析。用 Mann-Whitney U方法选择与淋巴结转移相关的影像学特征(LNM)。结合这些选定的影像学特征和临床数据，通过ROC曲线计算LNM的预测评分。

 

结果

 

CT组通过结合1种影像学特征和3项临床指标得到的AUC曲线可将T1期结直肠癌的淋巴结转移LNM预测精准度提高到0.88。增强T1加权MRI组(T1w-MRI)结合两种影像学特征和三项临床参数，AUC值为0.85。在T2加权MRI(T2w-MRI)组中，4项影像学特征与5项临床表现相结合，AUC值为0.87。

 

结论

 

联合术前影像组学特征及相关临床病理资料，可以构建一个良好的预测T1 期结直肠癌淋巴结转移的预测风险模型，从而指导T1期结直肠癌患者的临床治疗决策。

 

研究者点评

 

T1 期结直肠癌发病率逐年上升，其中淋巴结转移为10%-15%，其中绝大部分的患者是外科手术后切片标本证实，少数则是在肠镜下息肉摘除时发现。术前如果能够准确判断T1期肠癌发生淋巴结转移风险的高低将有助于主刀医生对手术方式的选择。目前，主要通过检测局部切除术后标本的粘膜下浸润深度、是否有淋巴脉管侵犯，以及病理类型是否为低分化来判断淋巴结转移风险高低，从而判断是否进一步采取补救性的根治术。近年来大数据技术与医学影像辅助诊断的有机融合产生了新的影像组学方法，其通过从影像中提取海量特征来量化肿瘤等重大疾病，可以有效解决肿瘤异质性难以定量评估的问题，具有重要的临床价值。影像组学技术来源于计算机辅助诊断（computer aided diagnosis，CAD），目前已经发展成为融合影像、基因、临床等信息的辅助诊断、分析和预测的方法。本研究通过回顾性分析我们临床中心225例T1期结直肠癌患者伴或不伴淋巴结转移两组患者的术前影像组学特征（CT/T1w-MRI/ T2w-MRI）差异，结合术前相关的临床病理资料，构建预测淋巴结转移的预测风险模型。结果显示目前构建的模型预测淋术前巴结转移率均在85%以上，该研究表明，联合术前影像组学特征及相关临床病理资料，可以构建一个良好的预测T1 期结直肠癌淋巴结转移的预测风险模型，从而在一定程度上应用于指导临床决策。

 

摘要561：CDX 2通过靶向PGAM 1影响结直肠癌细胞增殖和糖代谢

背景

 

结直肠癌组织中CDX2的表达明显下降，且与不良预后效果。然而CDX2的作用还不太了解。在本研究中，我们试图确定CDX2在肿瘤发生中的作用，并阐明可能的机制。

 

方法

 

通过改变其在体外和体外的表达来评估CDX2表达对CRC细胞中增殖和糖酵解的影响。使用细胞和分子生物学方法进行机理研究。人类CRC组织也用于验证CDX2表达与糖酵解之间的关系。

 

结果

 

CRC细胞中强制性CDX2表达能够抑制其增殖和集落形成。相反，沉默CDX2表达具有相反的作用，表明CDX2是CRC中肿瘤发生的负调节因子。从机制上讲，CDX2负面调节

 

无氧糖酵解，该过程可为肿瘤增殖提供能量和高分子合成的构件。与此观察结果一致，体内异种移植小鼠模型和一系列初诊患者（n = 71）接受PET / CT后18 PET / CT系统中FDG摄取减少也证实了CDX2是糖酵解的负调节因子的假设。此外，增加CDX2表达在体外下调糖酵解酶磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）的表达。此外，RT-PCR和免疫组织化学确定人类CRC中CDX2和PGAM1表达之间存在负相关。荧光素酶进一步分析表明CDX2可以剂量依赖性抑制PGAM1启动子活性。

 

结论

 

CDX2可抑制细胞增殖，通过靶向PGAM1表达调控CRC中葡萄糖代谢。此外，CDX2 / PGAM1通路可作为CRC的潜在预后和疗效靶点。

 

研究者点评

 

CDX2是一种肠特异性的核转录因子，是肠上皮形成和分化的关键调节蛋白。既往包括N Engl J Med等发表研究结果显示CDX2在结直肠癌中表达与化疗敏感性及预后相关。但其具体机制尚不清楚。本研究从细胞、动物实验、病人组织标本等水平，并结合生信分析等手段研究发现CDX2可抑制结直肠癌的有氧糖酵解活性，其机制是通过转录调控糖代谢酶PGAM1发挥作用。有氧糖酵解是肿瘤细胞的主要供能方式，是肿瘤细胞区别于正常细胞的基本特征之一（Hallmark），有氧糖酵解还参与了肿瘤的上皮间质转化、放化疗抵抗等调节。研究初步阐述了CDX2参与结直肠癌调节的机制。

 

摘要575：液滴数字PCR检测对西妥昔单抗耐药的转移性结直肠癌中的原癌基因突变

背景

 

抗EGFR治疗是RAS和BRAF基因野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗。KRAS、NRAS、BRAF、MEK、EGFR外域的突变以及HER2和c-MET扩增的二次突变已被确定为可能对EGFR阻断的抗性机制。在本研究中，我们通过使用非侵入性液滴数字PCR（ddPCR）方法研究了这些靶向基因在获得性西妥昔单抗耐药mCRC患者循环DNA中的改变。

 

方法

 

我们招募了38名RAS和BRAF野生型患者，在2015年7月至2018年1月之间使用西妥昔单抗治疗失败后进展。收集了38名患者的血浆样本并使用ddPCR检测了7种基因（KRAS、NRAS、EGFR、BRAF、MEK、HER2、c-MET扩增）在基线、每2个月评估以及进展时的状态，同时收集所有临床参数。

 

结果

 

17例西妥昔单抗耐药患者共发现23例二次改变（17 / 38，44.7％）。检测到靶基因改变如下：9例（9 /23，39％）RAS突变，5例（22％）HER2扩增，5例（22％）EGFR突变，2例（9％）c-MET扩增，1例（4％）BRAF和1 MEK突变。17例患者中，6例患者多发突变，包括2例KRAS + EGFR突变患者，2例HER2 + c-MET扩增患者和2例KRAS基因外显子2和3多重突变患者。15例左侧、2例右侧结肠病灶，降结肠（12例）是最常见的起源。11例患者具有同时性转移，12例患者接受西妥昔单抗作为一线治疗，5例患者为二线治疗。17例患者血浆中ddPCR检测到的原癌基因水平呈动态变化，并与肿瘤反应状态吻合。

 

结论

 

几乎半数对西妥昔单抗耐药mCRC患者ddPCR可检测到原癌基因的改变。特定基因的动态变化可能有助于在治疗过程中决定抗EGFR抗体的选择。

 

研究者点评

 

西妥昔单抗在mCRC的转化治疗、一线治疗和姑息治疗中已经成为了RAS和BRAF野生型患者的优选治疗方法。西妥昔单抗的常见耐药机制包括KRAS、NRAS、BRAF、MEK、EGFR外域的突变以及HER2和C-MET扩增。本研究通过ddPCR对36例（样本量继续扩大中）西妥昔单抗耐药患者进行了上述常见热点的ctDNA动态监测。我们发现11例患者出现单一基因学改变，包括RAS、BRAF、MEK和EGFR基因突变，HER2及c-MET扩增；6例患者为多重异常：2例KRAS+EGFR突变；HER2和C-MET共同扩增2例；2例KRAS2号+3号外显子突变；总体继发基因改变的频率为47.2%。并且ctDNA呈现出动态变化，并与肿瘤负荷明显相关。