前列腺癌是危害老年男性健康最重要的问题之一，是欧美国家中男性最常见的恶性肿瘤，其在男性恶性肿瘤中的发病率居世界第二位[1，2]。我国前列腺癌的发病率相对较低，但随着社会老龄化的加剧、人们生活方式的转变以及新型诊断技术的应用，近年来我国前列腺癌的发病率及检出率呈快速上升趋势[3]。来自浙江省肿瘤登记地区的数据显示，浙江省前列腺癌发病率从2000年的1.39/10万，升高至2009年的13.89/10万，平均9.79/10万，而同期世界标化发病率为6.39/10万[4]。随着我国老年人口比例不断上升，前列腺癌的高危人群不断增长，前列腺癌的发病率有进一步上升的趋势。因此，早期诊断前列腺癌具有重要的临床价值和深远的社会意义。

 

 

血清前列腺特异性抗原（PSA）、经直肠前列腺超声引导下前列腺穿刺是早期诊断前列腺癌的主要方法[5]。PSA作为传统的检测指标，可以提高早期前列腺癌的诊断率，增加前列腺癌根治性治疗的机会，延长前列腺癌患者的生存期。但PSA并非前列腺癌特异性的肿瘤标记物，存在假阳性、过度诊断，增加患者负担等问题。前列腺穿刺是为确诊前列腺癌进行的有创性检查，是诊断前列腺癌的金标准。目前最常用的活检方案是经直肠超声引导下前列腺系统穿刺方案，但该方案诊断前列腺癌的漏诊率高达30%。假阴性患者面临重复穿刺，增加了患者痛苦及相关医疗费用，而且增加穿刺针数带来的损伤及穿刺后引发泌尿系统并发症的概率明显增加，且不明显提高前列腺癌检出率[6]。因此，开发新型影像智能分析，能够精准诊断前列腺癌，对其不同病理过程进行精确分类，并最终实现对特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。

 

 

人工神经网络技术（ANN）是一种模拟人脑行为对并行信息采取分布式处理方式的数学模型。通过对预先输入的样本数据进行输出训练，分析输入数据和输出结果之间内在的规律性，并在这种规律性的基础上，输入新的数据对新的输出结果进行推算，形成标准化的“训练”过程。ANN的基本单元为神经元，它是对生物神经元的模拟，是一个典型的非线性元件。

 

因此，ANN在处理非线性问题上有独特的优势。ANN是一种应用类似于大脑神经突触联接的结构进行信息处理的数学模型，由大量的神经元和神经元之间的相互联接构成。每个神经元代表一种特定的输出函数，称为激励函数。每两个神经元之间的连接都代表一个对于通过该连接信号的加权值，称之为权重。网络的输出则依网络的连接方式、权重值和激励函数的不同而不同。ANN操作简便，节省时间，适合具有多样性和多变性特点的医学数据的处理，可排除人为因素的干扰，得到准确客观的诊断结果，现已被广泛应用于疾病的诊断和预后的评估。ANN具有模拟多变量而不需要对输入变量做复杂的相关假设的能力，具有很强的容错性、自学习、自组织以及自适应能力，能够模拟复杂的非线性映射。ANN不依靠专家经验，通过利用观察到的数据，可以在训练过程中通过学习来抽取和逼近隐含的输入/输出非线性关系。Dreiseitl等回顾性地分析了72项研究，比较应用ANN模型和 Logistic回归模型来判断预测的准确性，其中大部分的研究指出ANN预测能力优于Logistic回归模型[7，8]。

 

ANN中单个神经元具有简单的能够反映非线性本质特征的能力，通过这些基本的单元自组织复合，使ANN能够重建任意的非线性连续函数。通过学习这一归纳过程，可以使ANN获得序列的内在规律，从而可以对序列的变化进行预测。使用ANN方法避免了繁琐的常规建模过程，而且ANN模型具有良好的自适应和自学习能力、较强的抗干扰能力，能够给出工程上易于实现的算法。

 

近年来，ANN已经越来越多地用于临床领域的疾病诊断，主要包括阑尾炎的诊断、肌肉萎缩的诊断，HIV的诊断，精神类疾病的诊断等，越来越多的科研人员进行了ANN应用在医疗诊断领域的研究工作[7，8]。

 

 

医疗影像技术的数字化极大地简化了利用神经网络处理医学信号辅助医生诊断的过程。目前，ANN已经成功地用于分析X光射线照片平片和超声影像诊断中，例如将神经网络应用到乳腺扫描摄影分析中，能够发现乳房的X光射线照片遗漏的乳腺癌阴影，增加乳腺癌临床诊断的准确性。此外，ANN还被应用于心脏的三维扫描、脑干扫描和核磁共振扫描成像等。同时，ANN还可用来分析各种医疗波形，比如脑电图、心电图、肌电图、超声波等，例如利用ANN加强心电图记录仪对信号的捕捉、发现和判断，以及基于ANN的超声波形分析用来分类患者[9-11]。

 

经直肠超声（transrectal ultrasound， TRUS）是一种通过在直肠内放置换能器以获得前列腺高分辨率影像的检查手段，是目前前列腺癌初筛最常用的方法之一。TRUS的临床应用价值主要体现在两个方面，其一，引导价值，即引导经直肠或经会阴前列腺穿刺活检；其二，早期诊断价值，传统灰阶超声可用于评价位于外周带的前列腺癌，其典型征象为低回声结节。与正常外周带相比，约60%的前列腺癌表现为低回声，约39%的病灶表现为等回声，对此超声无法检测，1%的病灶则表现为高回声[12]。但是低回声结节并非前列腺癌特异性改变，前列腺炎、前列腺增生等其他前列腺疾病也可表现为低回声，仅17%～57%的低回声结节最终诊断为前列腺癌[13]。因此，传统灰阶TRUS在诊断前列腺癌上存在局限性。

 

自1999年起，德国Loch等率先将ANN技术运用于TRUS以提高前列腺癌的检出率（Artificial Neural Network Analysis / Computerized Transrectal Ultrasound，ANNAcTRUS）[14]。该技术的开发主要是为了解决TRUS面临的困境，即TRUS图像上前列腺良性和恶性病灶难以视觉鉴别。坎贝尔泌尿外科学指出，ANN技术能够提高TRUS图像对于前列腺癌的辨识度，图像计算机辅助分析，包括图像辨识及基于ANN的TRUS图像分析，能够发现人眼不能辨识的肿瘤，具有重要的研究价值。ANNAcTRUS技术通过计算机数字化分析对TRUS图像进行参数化标记，利用透明映射技术将同一层面的病理大切片标本与参数化标记后的TRUS图像进行融合，并采用ANN分析技术建立模型，通过大样本病例训练、验证、完善模型，并最终应用于前列腺癌的诊断。

 

工作原理：自前列腺尖部起，至精囊水平止，每隔5 mm留取灰阶超声图像，储存于计算机备用。前列腺区被定义为关注区（Region of Interest， ROI），ROI的像素分布及灰阶程度通过视窗性分析以获得并记录。每幅TRUS图像所包含的不可肉眼识别结构以324位像素的方形矩阵的形式包含于六个输入神经元中（E， g， L， I， D及d），这些输入神经元对像素分布的数字形态测定关系进行了描述（E， number of edges; g， dispersion of edge intensity; L， average size of edges; l， dispersion of edge size; D， contrast intensity of edges及d， dispersion of edge contrast）。

 

与TRUS图像相对应层面的前列腺癌组织被制成病理大切片，每一层面上的肿瘤区域、前列腺囊、移行带边界等用黑色墨水标注，储存于计算机备用。在计算机上利用透明映射技术将病理大切片虚拟的覆盖于同一层面的TRUS图像上，并在TRUS图像上将对应良性组织区域、肿瘤组织区域等进行标注。将标注好的每一层面的TRUS图像及其相应的六个输入神经元数据储存为单独的文件备用。

 

利用Neuroshell2软件（WardSystems Group， Inc.， Frederick， MD）将输入神经元（E， g， L， I， D及d）及输出神经元（病理结果）通过隐藏神经元进行关联，以完成ANN的构建。并通过50例样本的训练，500例样本的验证、评估及优化，最终建立ANNAcTRUS。

 

 

针对132名初次系统穿刺阴性的前列腺患者的单中心研究指出，ANNAcTRUS引导下重复穿刺的阳性率为50%，其中42%的前列腺癌患者Gleason评分<7[15]。Grabski等[16]进行的多中心研究指出，ANNAcTRUS引导下初次穿刺的阳性率为41%，其中58%的前列腺癌患者Gleason评分<7。通过ANNAcTRUS技术对临床疑诊前列腺癌的患者进行随访，结果显示该技术能够清楚地展现前列腺癌的进展过程。自2014年起正式将该技术命名为人工智能超声CT，简称超声CT（Ultrasound CT with Artificial Intelligence， AI-US-CT）[17]。初步研究结果提示，52例需接受经直肠前列腺穿刺活检，共穿刺253针，平均穿刺针数为（4.9±1.0）针。最终，超声CT确诊前列腺癌24例（穿刺阳性率46.2%），Gleason评分6～9分，平均（6.8±0.8）分，其中，33例首次穿刺者中确诊前列腺癌17例（穿刺阳性率51.5%），19例重复穿刺者中确诊前列腺癌患者7例（穿刺阳性率36.8%）。

 

人工智能超声CT能以较少的穿刺针数取得较高的前列腺穿刺阳性率，并且能发现既往系统穿刺阴性的前列腺癌，具有重要的应用价值。

 

 

当然，人工智能超声CT技术并非尽善尽美，也存在一定的局限和缺陷。第一，超声CT诊断的前列腺癌约半数以上为Gleason评分<7分的前列腺癌，该部分前列腺癌中有很大一部分为“惰性”前列腺癌，即不具有临床意义的前列腺癌，会导致前列腺癌的过度诊断与过度治疗。第二，传统影像学技术不能直接提供组织硬度的信息。第三，虽然人工智能超声CT在前列腺癌诊断效率上高于传统TRUS，且不低于MRI及MRI/US图像融合技术，并能指导靶向穿刺，减少穿刺针数，但经过单中心和多中心研究发现，仍约有50%的患者最终未能诊断前列腺癌，人工智能超声CT的诊断效率仍有进一步提高的空间。

 

 

人体不同软组织的弹性或硬度存在差异，同一软组织的不同病理过程中，其弹性或硬度也会存在差异，因此，评估软组织弹性或硬度的改变能够为疾病的诊断提供重要的临床依据。实时超声弹性成像是近年来新出现的一种超声诊断技术，该技术通过超声评价组织弹性（硬度），从而推断某些组织病变的可能性与程度，弥补了传统影像学技术不能直接提供组织弹性（硬度）的不足。目前，实时超声弹性成像已逐步开始应用于前列腺癌的诊断，并在前列腺癌病灶的检出及前列腺包膜外侵犯的评估方面具有一定优势[18， 19]。

 

 

MRI，特别是多参数MRI（mp-MRI）在前列腺癌个体化诊疗过程中将扮演越来越重要的角色，其在显示前列腺包膜完整性、肿瘤是否侵犯周围组织、是否存在盆腔淋巴结和骨转移，以及临床分期等方面发挥重要作用。MRI引导下的前列腺穿刺活检已广泛应用于临床，很大程度上提高了前列腺癌的检出率，使更多的患者从中受益。

 

多参数核磁共振成像（mp-MRI）是指包含常规序列和功能序列的MRI。常规序列主要包括T1WI和T2WI；功能序列主要包括磁共振弥散成像（DWI）、磁共振波谱成像（MRS）、磁共振动态增强扫描（DCE）及表观弥散系数（ADC）等。与前列腺根治术后大切片标本关联分析后发现，常规序列（T2WI）联合功能序列（DWI、DCE、MRS等）的mp-MRI对于诊断Gleason评分≥7的前列腺癌具有较高的敏感性（72.6%）[20]。欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）指南推荐，T2WI联合两个以上功能序列的mp-MRI（T2WI+DWI+DCE）可有效提高前列腺癌诊断的敏感性和特异性，是诊断前列腺癌的最佳影像学检查[21]。

 

此外，包括MR/US融合影像等在内的新技术正逐步应用于前列腺癌的诊断。一项研究采用荟萃分析的方式对MR/US融合靶向穿刺进行了系统评估，分析涉及14项研究包含3105名受试者，结果发现相比系统穿刺，MR/US融合靶向穿刺在减少穿刺针数的基础上，能够提高前列腺癌的检出率（46.9% vs. 44.2%， P=0.03），且更倾向于检出具有临床意义的前列腺癌（RR = 1.19; P<0.05）[22]。

 

Bratan等[23]进行的一项包含175名接受前列腺癌根治术患者的研究指出，mp-MRI对前列腺癌的诊断效能与肿瘤的自身特性密切相关，即mp-MRI对体积大于2 cm3的中高级别前列腺癌的阳性及阴性预测值大于90%，具有重要的诊断价值，而在诊断体积小于0.5 cm3的低级别前列腺癌中存在一定的局限性。

 

为提高MRI在前列腺癌中的诊断效率，Zhao及Tsao的团队[24，25]首次将ANN技术与MRI技术相结合用于前列腺癌的诊断，研究结果指出，将两项技术相结合能够提高前列腺癌诊断的敏感性与特异性，且诊断价值高于传统的logistic回归。但有别于人工智能超声CT技术，这两项研究存在的共同问题在于将MRI这项定位诊断技术演化为定性诊断技术，大大削弱了MRI在前列腺癌定位及靶向穿刺中的价值，可能提高诊断中潜在的假阴性率。因此，在保留MRI定位诊断价值的同时，如何提高其诊断的敏感性与特异性，是下一步研究的重点。

 

专家简介：

 

郑祥义

浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科主任医师，硕士生导师。1996年于浙江医科大学获学士学位，分别2001年2005年于浙江大学医学院获硕士和博士学位。2009年赴美国哈佛大学MGH泌尿外科学习。兼任中华医学会泌尿外科分会基础研究学组委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员，浙江省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委兼秘书。专业方向：前列腺癌的筛查早期诊断研究。

 

参考文献：

 

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