殷咏梅  江苏省人民医院

　　随着治疗水平提高，身患进展期乳腺癌仍能生存的女性队伍日益壮大，而乳腺癌脑转移的发生率也随之升高。2014年5月5日，美国临床肿瘤学会在《临床肿瘤学杂志》在线发布了HER-2阳性乳腺癌脑转移管理的首个指南，指南的主要推荐包括：对于预后良好的患者，根据肿瘤大小、转移灶数量、能否手术切除和症状等，推荐应用手术治疗和（或）放疗；对于预后较差的患者，可以选择的治疗方法包括：手术、全颅脑放疗和对脑转移肿瘤有一定活性的系统治疗（例如拉帕替尼和卡培他滨），此外还可以选择对症支持治疗、参与临床试验和（或）姑息治疗。

　　由于现有的化疗药物绝大多数无法穿过血脑屏障，因而大脑成为了癌细胞的理想避难所，目前治疗脑转移的策略无法切实有效地改善患者结局。现就乳腺癌脑转移患者的药物治疗综述如下。

　　乳腺癌脑转移的发病率及预后

　　对于乳腺癌脑转移的发病率，基于人群估算的脑转移发生率为5.1%，在早期BC患者中脑转移发生比例较低，IBCSG研究表明10年中枢神经系统（CNS）复发率为5.2%，CNS作为首个复发部位的发生率为1.3%。

　　乳腺癌出现脑转移可严重影响患者的生存期，肿瘤亚型是开发防治策略的一个关键考虑因素，且不同亚型在预后方面也存在显著差异。一些回顾性研究表明，在人表皮生长因子受体（HER-2）阳性的转移性乳腺癌患者中，有25%~48%会出现脑转移。另一项回顾性研究对2000~2006年116例三阴性（雌激素受体阴性、孕酮受体阴性、HER-2阴性）的转移性乳腺癌患者进行分析，发现高达46%的患者出现脑转移。尽管根据历史数据，诊断乳腺癌脑转移后的中位生存期仅有6个月，但近期较多报道称由于曲妥珠单抗的使用，HER-2阳性乳腺癌患者脑转移后的中位生存期达到1~2年，而多个回顾性及前瞻性研究表明三阴性乳腺癌脑转移患者由于缺乏有效的治疗手段中位生存期不足6个月。

　　化学治疗

　　尽管多种化疗药物无法通过血脑屏障而发挥较好的抗肿瘤效应，化疗在乳腺癌脑转移中使用较少，但近年来也有一些化疗药物用于乳腺癌脑转移的临床应用。

　　替莫唑胺（Temozolamide）

　　替莫唑胺是一种口服烷化剂，可以通过血脑屏障。Siena等研究发现替莫唑胺单药治疗63例脑转移患者（来源于黑色素瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌）的总有效率（包括部分有效及稳定状态）分别为40%、24%、19%。部分学者认为替莫唑胺也可以作为放疗增敏剂，在一项纳入52例脑转移癌患者（5例来源于乳腺癌）的Ⅱ期随机临床研究中，受试者分别接受单纯放疗或放疗联合替莫唑胺治疗，结果显示放疗联合替莫唑胺治疗明显提高了客观有效率。因此，替莫唑胺对乳腺癌脑转移的治疗作用仍需大样本的随机临床研究证实。

　　卡培他滨

　　卡培他滨作为复发转移乳腺癌的一线化疗药物，在转移性乳腺癌中无论是单药还是联合其他化疗药物都有较好的抗肿瘤效应。卡培他滨能否通过人的血脑屏障目前还不清楚，但在动物实验的药代动力学研究中显示卡培他滨及其代谢产物可以少量通过血脑屏障，此外有一个小样本的关于卡培他滨在乳腺癌脑转移患者的临床研究也显示该药在乳腺癌脑转移患者中可能有一定的临床应用价值。

　　动脉内灌注卡铂

　　转移性脑肿瘤包膜完整且为非浸润性生长，而且CT和MRI显像表明强化的脑转移灶存在丰富的动脉血液供应和血管肿瘤屏障损伤。因此，经肿瘤局部动脉血管给药更利于转移性肿瘤细胞对化疗药物的暴露。药理学研究显示，经动脉给药能使瘤体内的药物浓度比静脉给药至少增加3~5.5倍。

　　抗HER-2分子靶向治疗

　　曲妥珠单抗

　　尽管目前没有证据表明曲妥珠单抗能够透过血脑屏障，但是用曲妥珠单抗（抗HER-2治疗）可以延缓脑转移发生。对1458例临床Ⅰ~Ⅲ期浸润型乳腺癌患者的随访分析发现：HER-2阴性、HER-2阳性未接受曲妥珠单抗辅助治疗和HER-2阳性接受曲妥珠单抗辅助治疗患者发生脑转移事件的中位时间分别为19.8个月、10.3个月和20.3个月。这表明曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓HER-2阳性乳腺癌患者脑转移的发生，该治疗组患者出现脑转移的间隔时间与HER-2阴性患者基本相同。此外，放疗能够增加曲妥珠单抗在脑脊液中的浓度，在放疗同时配合曲妥珠单抗治疗可以增加脑转移治疗的疗效。

　　临床前研究表明，某些药物可以增加血脑屏障对曲妥珠单抗的通透性，与生理盐水治疗（57天）、曲妥珠单抗单药治疗（59天）以及伐地那非单药治疗（50天）相比，曲妥珠单抗+伐地那非处理的小鼠的平均生存时间显著较长（72天），曲妥珠单抗+伐地那非组的生存较曲妥珠单抗单药组延长了约20%。MRI引导聚焦超声开放血脑屏障靶向曲妥珠单抗给药也是增加脑脊液内药物浓度的一种方法。近年来还有一些小样本的临床研究报道曲妥珠单抗鞘内注射可以用来治疗HER-2阳性乳腺癌软脑膜转移，值得临床进一步推广。

　　拉帕替尼（lapatinib）

　　拉帕替尼是一个以HER-1和HER-2为靶点的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以通过血脑屏障。一项多中心研究分析了104例HER-2阳性的乳腺癌脑转移患者，既往接受曲妥珠单抗治疗和放疗失败后应用拉帕替尼治疗。其中8例患者达到部分缓解，颅内病灶缩小；17例患者在治疗后颅内病灶体积较前有所变化，平均缩小20%。

　　2012年10月发表在Lancet Oncology杂志的一篇文献中，研究者使用拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往未经治疗的HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，结果表明拉帕替尼和卡培他滨对HER-2阳性乳腺癌脑转移患者有效，但是还需要进行Ⅲ期临床研究进一步证实。在2011年的一项比较拉帕替尼与卡培他滨或拓扑替康联用治疗化疗后脑转移的试验中，拉帕替尼+卡培他滨组的“CNS客观应答率为38%”。尽管该研究由于拓扑替康组毒性较大和缺乏疗效而提前终止，但拉帕替尼+卡培他滨组的结果令人鼓舞。拉帕替尼的关键性随机注册试验也取得了较好结果，提示拉帕替尼可能延迟HER-2阳性乳腺癌患者脑转移的发生。

　　另外，美国斯坦福大学的Mark D. Pegram博士认为，对于新诊断的HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，在神经手术和（或）放疗后立即给予HER-2-TKI辅助治疗，或许比等待初步治疗的效果再做决定更为理想。

　　其他靶向药物研究进展

　　靶向HER-2基因的两种新药阿法替尼和来那替尼均在试验中。阿法替尼治疗经曲妥珠单抗治疗失败后的HER-2阳性转移性乳腺癌患者具有初步活性，一项比较阿法替尼与阿法替尼联合长春瑞滨治疗HER-2过表达的乳腺癌脑转移患者的Ⅱ期研究正在进行中，而来那替尼的一项Ⅱ期开放性单臂研究也正在HER-2过表达的乳腺癌脑转移患者中进行。

　　同时，还有靶向作用于脑转移灶的细胞毒性药物，包括肽-紫杉醇共轭物GRN1005、谷胱甘肽-聚乙二醇化脂质体阿霉素2B3-101，以及第三代紫杉醇TPI-287，这三种药物都处于Ⅰ期或Ⅱ期试验阶段。此外，PIK3CA抑制剂、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF ）靶向药物也正处于研究中。