编者按：

 

　　阿帕替尼是我国自主研发的针对VEGFR，特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼也是全球第一个在晚期胃癌中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，明显延长标准化疗失败后晚期胃癌患者的生存期。近年来，全国肿瘤领域研究者们开展了 30 余项 Ahead 系列研究，涉及胃癌、肝癌、肺癌、肠癌等领域，取得了一系列令人瞩目的成绩。2017 年 1 月 19～21 日，2017年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）在美国旧金山隆重召开。浙江省中医院程向东教授团队所做的一项评估阿帕替尼联合替吉奥/紫杉醇作为不可切除胃癌转化治疗的II期临床研究 (Ahead-G325)被大会收录，现将该研究的结果与大家分享，同时邀请程教授做独家专访，并特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院外科的朱正纲教授作独家点评。

　　Phase II study of conversion therapy using S1/paclitaxel chemotherapy plus apatinib in unresectable gastric cancer (Ahead-G325 trial)

 

　　背景：部分最初不可切除的胃癌患者可以通过化疗转化为可切除，联合针对VEGFR-2的抑制剂可以提高患者的临床获益。该研究旨在评估替吉奥/紫杉醇化疗联合一种新的VEGFR-2抑制剂阿帕替尼作为不可切除胃癌患者转化治疗的疗效和安全性。

 

　　方法：该研究是一个多中心、单臂、开放的II期临床研究。患者筛选标准为：组织学证明不可切除的晚期HER-2阴性胃癌患者; ECOG PS评分0-2;年龄范围20-70岁；具有肝脏（H1）、腹膜（P1）或副主动脉淋巴结（16a1 / b2）转移的单一不可治愈因素；以前没有接受过放疗、化疗、靶向或免疫治疗。患者术前接受2个周期的替吉奥/紫杉醇化疗（S1：60mg，口服，BID，给药2周，间歇1周；紫杉醇：150 mg / m2 ，iv，3h，第一天）联合阿帕替尼（500 mg，口服，qd）和1个周期的替吉奥/紫杉醇化疗。手术后4-6周给予三个周期的辅助化疗（替吉奥+阿帕替尼）。主要终点是R0切除率。该研究共入组33例患者，截止2016年9月17日，8例完成整个治疗过程，14例退出，11例仍在接受治疗当中。

 

　　结果：在可进行术前有效性评价的28例患者中，21例达到部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD），2例疾病进展（PD），总体缓解率75.0％，疾病控制率92.9％。在21例PR患者中，3例拒绝手术，18例实现R0切除。不良事件（AE）的发生率为73.9％。常见的血液学不良事件是中性粒细胞减少症（60.9％）、血红蛋白减少症（47.8％）和白细胞减少症（52.2％），非血液学不良事件包括高胆红素血症（56.5％）、蛋白尿（21.7％）、手足综合征（34.8％）、口腔粘膜炎（30.4％）、乏力（30.4％）和低钙血症（21.7％）。没有出现严重的手术相关并发症。

 

　　结论：阿帕替尼联合替吉奥/紫杉醇化疗在不可切除胃癌患者中显示临床获益，且安全性可控。

 

　　（图为程向东教授团队中徐志远教授）

 

　　肿瘤瞭望：晚期胃癌患者的预后很差，中位生存期仅为一年左右。能否手术切除是影响患者生存的关键因素，因此转化治疗越来越受到大家的关注。目前我国晚期胃癌转化治疗的现状如何？可选择的转化治疗方案有哪些？

 

　　程向东教授：目前我国晚期胃癌患者的比例居高不下，30-40%的患者初诊时已经失去了手术根治切除的机会，各种临床指南均推荐行全身化疗或对症支持治疗。21世纪初至今，全球范围内报道了多项著名的、结果阳性的III期临床试验，如：V325、 Real-2、 Flag、 Spirits、 ML17032和ToGA等等。其中一个共同的特点是，中位OS仅为 10个月左右，这与患者和医生的期望值相差甚远。

 

　　今年以来，受晚期结直肠癌、晚期卵巢癌等领域转化治疗/减瘤手术的启示，晚期胃癌的转化性外科治疗越来越受到临床肿瘤医师的重视。虽然到目前为止还没有循证级别很高的III期临床结果，但许多回顾性和II期临床研究均证明，转化性外科治疗成功的患者生存期明显优于单纯化疗。韩国学者Sym等采用多西他赛+卡培他滨+顺铂方案治疗不可切除胃癌发现，化疗反应率为65%，手术转化率74%，R0切除率63%，R0切除术后病例中位无复发生存期54.3个月，而未行R0切除术者总生存期仅为11.5个月。日本学者Kinoshita等报道多西他赛+顺铂+替吉奥方案的化疗反应率为73.7%，手术转化率59.6%，R0切除率79.4%，术后中位生存时间远长于单纯化疗(29.9个月VS 9.6个月)。我们中心采用紫杉醇+顺铂+5-FU对晚期胃癌进行转化治疗，发现ORR72.2%，手术转化率69.4%，R0切除率84%，手术组中位生存时间30.2月，而非手术组只有8.9月。目前转化治疗所选择的方案尚无金标准，大多参考晚期胃癌的化疗方案，如氟尿嘧啶类，铂类及紫杉醇类药物等组合。

 

　　肿瘤瞭望：您所在的浙江省中医院进行了一项关于阿帕替尼联合替吉奥/Paclitaxel方案化疗用于晚期胃癌转化性治疗的Ahead-G325临床研究，即将在2017年的ASCO-GI上进行报告。您能简单介绍一下该研究的背景吗？为什么选择这一研究方案呢？

 

　　程向东教授：我们中心对晚期胃癌的转化治疗已经关注了近10年，已经完成了两个前瞻性，单中心II期临床研究，令不少患者从中获益。然而常用的化疗药物3、4个疗程后很快出现耐药，肿瘤随之进展。近年来，靶向药物的发展非常迅猛，虽然胃癌并不像其他肿瘤那样能从许多靶向药物中获益，但ToGA研究的结果给我们带来了很大的希望，然而我国仅有10%左右的患者患者具有HRE-2基因过表达，限制了曲妥珠单抗的临床应用。我们知道，血管的发生发展贯穿肿瘤生长的整个过程，因此抗血管生成药物成为胃癌治疗的新希望。其中，抗血管药物雷莫芦单抗已经成功通过临床验证并被FDA批准上市，证明了抗血管生成药物的有效性。在中国，另一个抗血管药物阿帕替尼在晚期胃癌患者三线治疗中也取得了成功，并获得CFDA和广大临床专家的认可。虽然它的适应症是针对二线化疗失败的患者，但我们前期的细胞和动物实验均发现，阿帕替尼与许多化疗药物，如紫杉醇，氟尿嘧啶等存在协同作用。另外我们前期有一个II期临床研究就是运用紫杉醇+替吉奥进行转化治疗，因此我们进一步探索阿帕替尼联合紫杉醇和替吉奥方案用于胃癌转化治疗的转化率和安全性等。

 

　　肿瘤瞭望：目前，该研究的入组情况如何？阿帕替尼联合替吉奥/Paclitaxel方案用于晚期胃癌转化治疗的疗效和安全性怎么样呢？

 

　　程向东教授：目前该研究已经完成入组35例，有效患者31例。在完成所有治疗的病例中，17例患者进行了手术，均达到R0切除（R0切除率100%）。化疗反应ORR为82.6%，DCR为91.3%。安全性方面，常见的血液学毒性为白细胞减少、中性粒细胞减少和血红蛋白减少；常见非血液学不良事件为口腔黏膜炎、胆红素升高、蛋白尿、手足综合征、乏力和高血压；3/4级不良事件50%左右，主要集中在血液学毒性。

 

　　肿瘤瞭望：您认为Ahead-G325临床研究给了我们哪些启示和思考？

 

　　程向东教授：有许多问题还有待于去回答和探索，譬如那些术前转化治疗的案例，他们的获益到底是来源于阿帕替尼和化疗药物的协同作用还是单纯的化疗？如何精准挑选获益人群仍是今后研究的方向。另外给药疗程和手术时机仍然是争议的焦点，目前主要有两种观点，一种认为术前治疗一旦达到手术切除标准时即行手术治疗，而另一方则认为应该继续治疗半年甚至一年，如病情长期稳定才进行外科干预，目前还没有非常强有力的证据来支持一方而否定另一方。总之，晚期胃癌的转化性外科治疗还有许多有待于继续探索和回答的问题，路漫漫其修远，吾辈将上下求索不息。

 

　　朱正纲教授点评：

　　晚期胃癌主要指临床病理IV期的胃癌病例，尤指不可手术切除的胃癌(unresectable gastric cancer) ，其特征为胃癌原发灶浸润至浆膜外或周围组织脏器、并发生腹主动脉旁淋巴结、肝脏、腹膜等远处转移，无论从外科手术技术或肿瘤学观点，都难以实行肿瘤的根治性切除（R0术）。此类患者预后极差，通常中位生存时间为6个月左右。在我国，虽然早期胃癌的比例已有明显增加，但据多中心的统计报告，进展期胃癌与晚期胃癌仍占大宗，约为80%或以上，其中就诊时手术不可切除的晚期胃癌约占20%-25%，由于长期以来缺乏有效的治疗手段，严重制约了胃癌整体疗效的进一步提高。

 

　　近年来，随着人们对晚期胃癌生物学行为的进一步认识，发现此类患者并非都没有延长生存甚至获得治愈的可能性，若能采取积极的转化性治疗，可以使一部分晚期胃癌患者生存获益。转化性治疗的内涵，旨在针对因外科手术技术或肿瘤生物学行为都难以实行根治性切除的晚期胃癌患者，通过积极有效的化疗等手段，使得胃原发癌灶降期的同时，远处转移灶获得有效控制，并进而争取施行胃癌R0切除术，以提高此类晚期胃癌患者的生存率。

 

　　浙江省中医药大学附属医院外科程向东教授牵头开展的多中心“阿帕替尼联合替吉奥/紫杉醇作为不可切除胃癌转化治疗的II期临床研究(Ahead-G325)”，入组对象主要为患肝脏(H1)、腹膜(P1)或腹主动脉旁淋巴结(PAN16a1/b2)单一转移，且HER-2阴性的晚期胃癌患者，研究主要终点是R0切除率。该研究已完成入组33例，对28例进行了术前有效性评估，其中21例达到PR， 5例为SD， 2例为PD， 总体缓解率75.0%，疾病控制率92.9%；3/4级不良事件发生率约50%，主要集中在血液学毒性。21例PR 患者中，3例拒绝手术，余18例均实现R0切除（85.7%）。

 

　　上述研究是国内学者针对不可切除胃癌开展转化治疗的一项新成果，其主要亮点有：（1）初步研究结果表明，对晚期胃癌不应仅施行传统的姑息性治疗，采取积极的转化治疗，大部分病人可不同程度从中获益；（2）首次报告联合阿帕替尼与替吉奥/紫杉醇用于晚期胃癌术前的转化治疗。阿帕替尼是我国自主研发的针对VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，迄今主要应用于晚期胃癌的三线治疗，该研究的初步结果探索了阿帕替尼联合替吉奥/紫杉醇用于晚期胃癌转化治疗后的R0切除率与安全性等；（3）研究显示阿帕替尼联合替吉奥/紫杉醇对于H1、P1或PAN16a1/b2单一转移的晚期胃癌具有较高的总体缓解率与R0切除率，结果令人鼓舞。

 

　　针对晚期胃癌的转化治疗已成为当今临床研究的热点，但仍有一些关键问题尚待通过进一步研究加以阐明，诸如针对不同类型的晚期胃癌，以何种转化治疗方案为好？转化治疗的适宜疗程如何？对转化治疗明显获益者应否再予以手术？能否预判转化治疗的获益情况？转化治疗的远期生存率可否明显改善？由于该研究是单臂的II期临床研究，整体病例数较少，对上述问题还难以给出满意答复。同时，对于在该项研究中获益的患者，其疗效系阿帕替尼与替吉奥/紫杉醇的协同作用，抑或后者的化疗效果也有待通过新的临床对照研究加以说明。

 

　　鉴于胃癌是我国高发的恶性肿瘤，晚期病例所占比例较大，因此，在我国积极开展转化治疗的研究更显重要，相信随着转化治疗的深入与普及，将使相当一部分晚期胃癌患者的预后得到改善，并进而提高我国胃癌整体治疗的水平。