对于ER阳性的晚期乳腺癌患者来说，各大指南均推荐内分泌治疗优先，通常经过若干线内分泌治疗后仍然需要使用化疗。对于这类患者的化疗敏感性既往未有过相关的报道，因此本项研究从内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞对化疗的敏感性方面进行了研究。

 

　　研究通过基因芯片发现他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞株MCF-7和T47D中BARD1和BRCA1表达明显升高，而这两个基因均与DNA损伤修复有关。三阴性乳腺癌之所以对铂类药物敏感就是因为其BRCA1的缺失或突变比较常见。由于BRCA1/BARD1在他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞株中有明显增高，提示其DNA损伤修复能力较强，因此刘教授课题组研究了它们对不同化疗药物的反应，并发现他莫西芬耐药的细胞对引起DNA损伤的化疗药物如铂类和阿霉素有明显耐药，而对紫杉醇类非DNA损伤的药物不存在耐药。这项研究提示，对于他莫昔芬耐药的乳腺癌患者，可能应该优先选择靶向有丝分裂或细胞代谢的化疗药物，而非铂类或蒽环类等引起DNA损伤的化疗药物。那是否有方法可以逆转它对引起DNA损伤的化疗药物的耐药呢？

 

　　进一步的研究发现PI3K通路的激活是导致BARD1和BRCA1活性增高的关键， PI3K通路抑制剂BKM120和BYL719可以明显降低BRCA1和BARD1的表达，抑制DNA损伤修复活性，恢复肿瘤细胞对DNA损伤化疗药物的敏感性，从而逆转耐药。

 

　　在Curtis等肿瘤数据库中，BARD1的表达水平与ER阳性乳腺癌患者的预后密切相关，BARD1表达越高，患者预后越差。更有意思的是数据库中接受放疗患者（放疗主要也是引起DNA损伤来杀死肿瘤细胞），BARD1与患者的预后关系尤为突出。因此，本研究发现BARD1可作为一个生物标志物，很好的预测ER阳性乳腺癌患者的生存，尤其是接受放疗的患者的生存。

 

　　PI3K通路突变在ER阳性的乳腺癌中较常见，在晚期患者中可高达35%。本研究提示，对有PI3K通路突变的患者要关注她们对引起DNA损伤的化疗和放疗的耐药，将来可能据此设计临床试验，对于BARD1/BRCA1升高的患者，提前应用PI3K通路抑制剂可能逆转肿瘤对化疗的耐药和对放疗的抵抗，从而提高患者的治愈率。

 

　　专家简介

 

　　刘强：中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部教授，研究员，博士生导师及副主任。毕业于中南大学湘雅医学院和新加坡国立大学，先后在哈佛大学Dana Farber癌症中心及Brigham and Women医院肿瘤科任博士后及讲师， 2011 年以中山大学“百人计划”引进回国。现任美国临床肿瘤学会ASCO会员、美国癌症研究协会AACR会员及中华医学会外科专业分会会员，并担任多个SCI 期刊的审稿人，中国国家自然科学基金委的评审人，中国普通外科杂志的编委，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼秘书，广东省医学会乳腺病分会副主任委员，广东省健康管理协会乳腺病分会副主任委员。目前主持国家自然科学基金委重点项目一项及面上项目两项，并担任一项国家973项目课题组组长，研究乳腺癌对化疗和内分泌治疗耐药的机制。