杨云鹏 张力  中山大学肿瘤防治中心

　　肺癌目前仍是我国乃至世界范围内发病率最高的恶性肿瘤，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。大多数NSCLC患者在就诊时就处于局部晚期或存在远处转移，无法进行手术切除。既往的治疗手段主要为姑息性化疗，患者预后不良，中位生存期仅为1年左右。随着EGFR基因突变及ALK基因重排的发现及相应靶向治疗开发成功，具有这两项驱动基因变异的NSCLC患者预后得到了大幅度的改善。除了上述两个驱动基因外，NSCLC还具有多种其他的驱动基因变异，目前针对这些驱动基因变异的研究正在如火如荼的开展，其中一些研究取得了令人振奋的结果。本文将简要小结近期针对其他驱动基因变异NSCLC的治疗进展。

　　一、针对其他驱动基因变异NSCLC的靶向治疗

　　1. ROS-1重排阳性NSCLC

　　C-ros Oncogene 1 Receptor Tyrosine Kinase (ROS-1)基因重排在非小细胞肺癌患者中的发生率约为1%。此外，ROS-1基因重排还发生在胆管细胞癌、胃癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤当中。ROS-1基因可以和10余种基因发生染色体水平的融合，产生的融合蛋白具有完整的ROS-1酪氨酸激酶区，并持续活化，促进肿瘤发生发展。同ALK基因重排类似，ROS-1基因重排也在年轻、不吸烟或者轻度吸烟的肺腺癌人群中更加常见。此外，ALK与ROS-1两者酪氨酸激酶区中与ATP结合部位的氨基酸序列高度一致，提示Crizotinib可能对ROS-1重排阳性NSCLC也有效。

　　Shaw AT等在2014年首次报道，Crizotinib对ROS-1重排阳性NSCLC疗效显著。在Crizotinib用于晚期NSCLC的I期扩展研究当中，共入组了50例ROS-1基因重排的患者。经过Crizotinib治疗后，6%的患者疗效为全部缓解，66%的患者疗效为部分缓解，客观有效率高达72%。此外，18%的患者最佳疗效为疾病稳定。因此，Crizotinib的疾病控制率达到90%。Crizotinib治疗的中位无疾病进展生存期为19.2个月，1年总生存率为85%。由法国国立癌症研究所开展的一项II期临床研究共入组了34名ROS-1重排阳性NSCLC患者，其中32名接受了克唑替尼治疗。在该研究中，Crizotinib治疗的客观有效率同样高达63%，疾病控制率也达到88%。在2016年ASCO年会上进行汇报的另外一项II期临床研究的结果再次证明了Crizotinib在ROS-1重排阳性NSCLC中的疗效。该研究共纳入了129例ROS-1重排阳性NSCLC患者，其中127例患者接受了Crizotinib治疗，这是迄今为止最大规模的针对ROS-1重排阳性NSCLC的研究。该研究结果表明，Crizotinib治疗客观有效率为69%，疾病控制率达84%。

　　在安全性方面，与Crizotinib用于ALK基因重排NSCLC类似，最常见的不良反应有：视觉异常、腹泻、恶心、外周水肿、便秘、呕吐、转氨酶升高、乏力、味觉异常以及头晕等，但3度及以上毒性发生率小于10%。

　　综上，Crizotinib用于ROS-1基因重排阳性NSCLC疗效显著，安全性可控，是一项在临床上值得推荐的治疗手段。

　　2. RET重排阳性NSCLC

　　Rearranged During Transfection (RET)是已知的原癌基因之一，其位于10号染色体长臂，包含21个外显子，其编码的蛋白属于受体酪氨酸激酶家族。RET基因重排在NSCLC肺癌患者中的发生率约为1%-2%。CCDC6及KIF5B是最为常见的与RET发生重排的基因，其编码融合蛋白的酪氨酸激酶持续激活，具有促进肿瘤生长的能力。RET基因重排多发生在肺腺癌且不吸烟的人群中，与EGFR、ALK以及KARS等其他驱动基因互斥。

　　目前已知多种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂对RET具有阻滞作用，如Vandetanib、Sorafenib、Sunitinib以及Cabozantinib等。在体外试验中，上述抑制剂对RET重排阳性NSCLC细胞系均显示出一定的生长抑制作用。在临床研究中，Cabozantinib对RET重排阳性NSCLC具有确切的疗效。早在2013年，Drilon等就首次报道了Cabozantinib对于RET重排阳性NSCLC有效。3例RET重排阳性NSCLC患者接受了Cabozantinib治疗，其中2例疗效为部分缓解，另外1例患者疾病稳定，但稳定时间长达31周。在2015年ASCO年会上，Drilon汇报了Cabozantinib治疗RET重排阳性NSCLC的II期临床研究的结果。该研究为一项单中心、开放标签研究，共纳入20名至少接受过1线化疗的RET重排阳性NSCLC。所有20名患者病理类型均为腺癌，中位年龄56岁。起始的Cabozantinib剂量为每天60mg。研究结果令人鼓舞，Cabozantinib治疗的客观有效率达28%，另外72%的患者疾病保持稳定，中位无疾病进展生存期长达7个月。在毒副反应方面，最常见的为1至2度的乏力、腹泻、手足综合征、转氨酶升高以及血小板下降，60%的患者因为毒副作用需要进行剂量调整。综上，Cabozantinib为RET重排阳性NSCLC的治疗带来了希望，亟待大型III期临床研究进一步验证。

　　除Cabozantinib外，Vandetanib也在临床研究中对RET重排阳性NSCLC显示出一定的疗效。最近Se-Hoon Lee教授汇报了将Vandetanib用于RET重排阳性NSCLC的II期临床研究的结果。该研究纳入了18例经FISH证实RET重排阳性，经含铂类方案化疗后失败的NSCLC患者，中位年龄55岁，其中4例患者入组前接受过抗血管生成治疗。Vandetanib的起始剂量为每天300mg。经过治疗后，3例患者（17%）疗效为部分缓解(缓解持续时间:4.6+、11.4、16.7+个月)，另有8例患者疾病稳定（持续时间：2.9、3.6+、4.6+、4.7+、5.4、9.0、9.6、10.3+个月）。常见的不良反应为血压升高，QT间期延长以及转氨酶升高，未发现与Vandetanib相关的4度毒性，无治疗相关死亡，4例患者（22%）因为毒副作用进行了药物减量。因此，Vandetanib用于RET重排阳性NSCLC也具有一定的抗肿瘤活性，毒副作用可耐受，值得进一步进行探讨。

　　3. BRAF突变NSCLC

　　Raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1 (BRAF)基因编码一种丝氨酸-苏氨酸特异性激酶，是MAPK信号通路的重要转导因子，参与细胞生长、分化和凋亡的调控。BRAF基因突变可发生于多种恶性肿瘤，常见于甲状腺乳头状癌、恶性黑色素瘤、结直肠癌等。在NSCLC中的发生率在1%-3%，常见于既往或正在吸烟的肺腺癌患者。最常见的突变是第15号外显子上的V600E突变，约占整个突变类型的50%。该突变会导致MAPK信号通路的持续激活。现在已知该突变使NSCLC侵袭性增强，对治疗反应欠佳，患者生存期缩短。

　　Vemurafenib是一种口服BRAF抑制剂，被FDA批准用于BRAF突变的转移性黑色素瘤。目前已有临床研究显示，Vemurafenib对于BRAF突变的NSCLC同样具有不错的疗效。David M. Hyman等于2015年发表在新英格兰医学杂志上的文章汇报了1项纳入多种BRAF V600E基因突变恶性肿瘤的II期临床研究结果。该研究纳入了20例NSCLC患者，中位年龄为61岁，95%的患者既往接受过至少1种化疗。Vemurafenib的起始剂量为960mg，每天口服2次。研究结果显示，在可评估疗效的19例患者中，8例（42%）患者取得了部分缓解，另有8例（42%）患者疾病稳定，中位无疾病进展生存期达到了7.3个月。常见的不良反应包括食欲下降，恶心，呼吸困难，角化过度，呕吐，血压升高、瘙痒以及脱发等。

　　此外，被FDA批准用于恶性黑色素瘤的另一种药物Dabrafenib同样对BRAF突变的NSCLC有效。Planchard等人在2013年报道，Dabrafenib单药治疗BRAF V600E突变的NSCLC，客观有效率即可达到32%。最近公布的一项II期临床研究结果显示，Dabrafenib与MEK抑制剂Trametinib联合使用可进一步提高疗效。该研究共纳入57例经过含铂类方案化疗后进展的NSCLC患者。纳入患者的中位年龄为64岁，病理类型均为非鳞癌，其中73%的患者既往或现在吸烟。患者口服Dabrafenib 150mg每天2次以及Trametinib 2mg每天1次。在52例可进行疗效评估的患者中，客观有效率达到63%，疾病控制率为79%，中位无疾病进展生存期为9.7个月。常见不良反应为发热、恶心、呕吐、腹泻、无力、食欲下降以及皮肤干燥。该研究结果表明Dabrafenib与Trametinib联合方案治疗BRAF V600E突变的NSCLC安全有效，有望成为此类患者的标准治疗。

　　4. MET基因扩增或突变的NSCLC

　　Mesenchymal Epithelial Transition Factor (MET)基因位于人类 7 号染色体长臂，基因大小约为 120 kb，包括 21 个外显子和 20 个内含子。其编码的蛋白为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞信号转导、骨架重排、增殖和分化等多个方面的调控。MET基因可以通过基因拷贝数扩增以及突变这两种形式激活。在NSCLC中，MET基因高水平扩增的比例约为2%，14号外显子跳跃突变发生的比例约为4%。MET基因激活可导致肿瘤恶性程度高，预后不良。

　　目前已有多项临床研究表明Crizotinib对MET基因扩增或者突变的患者疗效确切。在2014年ASCO年会上，D. Ross Camidge汇报了Crizotinib治疗MET基因扩增NSCLC的I期临床研究的结果。该研究共入组13例MET基因扩增阳性的NSCLC患者，其中低扩增水平的1例，中等扩增水平的6例，高扩增水平的6例。Crizotinib的起始剂量为250mg每天口服2次。研究结果显示，在12例可评估疗效的患者中，共有4例（33%）部分缓解，尤其是在高扩增水平的6例患者中，有3例（50%）出现部分缓解，中位缓解持续时间长达35周。常见的不良反应包括腹泻(50%)、恶心（31%）、呕吐（31%）、外周水肿（25%）以及视觉异常（25%）。最近Drilon教授也报道了Crizotinib治疗MET基因14号外显子突变NSCLC的研究结果。该I期临床研究共入组了18例MET基因14号外显子突变的NSCLC患者。Crizotinib的起始剂量同样为250mg每天口服2次。入组患者的中位年龄为68岁，71%为腺癌，18%为肉瘤样癌，6%为腺鳞癌，还有6%为鳞癌。在15例能够进行疗效评估的患者中，10例患者出现了疾病缓解（5例确定的部分缓解，5例未确定的部分缓解）。常见的不良反应和上面提到的基本一致。值得注意的是，在肺肉瘤样癌中MET基因14号外显子跳跃突变的概率很高，达到了22%，且接受Crizotinib治疗有效。考虑到肺肉瘤样癌对于化疗敏感性差，且缺乏其他有效的治疗靶点，对这类患者进行MET基因测定具有重要意义。

　　此外，目前也有研究表明其他MET基因抑制剂对MET基因扩增或者突变的患者同样具有一定的疗效。如INC280是高度特异性的MET基因抑制剂。在2016年ASCO年会上报道了其在MET基因异常NSCLC中的疗效。该研究共入组了43例NSCLC患者，INC280的起始剂量为400mg每天口服2次。INC280在特定患者中疗效显著：在2例MET基因14号外显子突变的患者中，客观有效率为100%；在8例MET基因高水平扩增的患者中，客观有效率也达到63%。常见不良事件包括恶心（37%）、呕吐（37%）、外周水肿（35%）、食欲下降（33%）以及乏力（33%），主要为1-2度，3度及以上少见。综上，INC280治疗MET基因扩增或者突变NSCLC患者安全有效，值得进一步探索。

　　5. ERBB2基因突变NSCLC

　　V-erb-b2 Erythroblastic Leukemia Viral Oncogene Homolog 2 (ERBB2)基因属于ErbB受体家族的一员，其编码的蛋白为受体酪氨酸激酶。ERBB2突变率在NSCLC患者中为2%-3%，更常见于女性、不吸烟的肺腺癌患者。值得注意的是，具有ERBB2基因突变的NSCLC预后较好，一项回顾性分析发现这类患者的中位生存期可达2.3年。

　　目前有少量研究提示，能同时针对EGFR和ERBB2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂Afatinib可用于ERBB2基因突变NSCLC的治疗。在2012年由De Greve等人进行的病例汇报中，共5例ERBB2基因突变的NSCLC接受了Afatinib治疗。在3例可进行疗效评估的患者中，Afatinib的疗效均为部分缓解。但由于Afatinib的起始剂量为每天50mg，导致皮疹、腹泻等不良反应较重，需要进行剂量调整。Mazières J等人进行的回顾性分析共纳入了65例ERBB2基因突变的NSCLC患者。其中2例患者在2线接受Afatinib治疗，1例患者在3线接受Afatinib治疗。结果显示，3例患者中1例出现疾病部分缓解，另外2例为疾病稳定。因此，Afatinib治疗ERBB2基因突变的NSCLC具有一定的疗效，但前期研究样本数量太小，亟需进一步研究加以验证。

　　二、研究展望

　　虽然目前针对除EGFR及ALK以外其他驱动基因的研究取得了大量的成果，但目前仍存在以下问题，需要在将来深入开展针对性的研究。

　　1. 针对KRAS基因突变NSCLC的治疗:

　　KRAS基因突变在NSCLC中的发生率高达25%-30%，但此前针对其开展的靶向治疗研究结果均差强人意。随着“协同致死”机制的阐明，针对与KRAS具有协同致死关系的基因进行靶向治疗成为了一大研究热点，如针对细胞周期蛋白开展的研究。Abemaciclib是一种强效、选择性CDK4和CDK6小分子抑制剂。在前期研究中发现，其在既往接受4线（中位数）方案治疗失败后的NSCLC患者中具有临床活性。在总体人群的疾病控制率高达49.1%，尤其是KRAS突变患者的疾病控制率高于KRAS野生型NSCLC患者（55.2% vs. 37.5%）。目前正在经铂类药物化疗后进展且KRAS突变的NSCLC患者中开展比较Abemaciclib与厄洛替尼疗效的随机化III期研究（NCT02152631），结果值得期待。

　　2. 具有驱动基因变异肺鳞癌的治疗

　　上文中提到的基因变异主要存在于肺的非鳞癌中。在肺鳞癌中也存在一些常见的基因变异，如FGFR基因扩增、突变或者重排，PI3KCA基因突变，以及DDR2基因突变等，但目前仍缺乏理想的靶向治疗药物，致使肺鳞癌患者预后仍然较差。在将来针对这部分患者开发针对性的治疗药物，或是合理的将免疫治疗加以运用，可能是改善这部分患者预后的可行措施。

　　3. 针对靶向治疗耐药的研究

　　同针对EGFR、ALK的靶向治疗一样，针对其他驱动基因变异的靶向治疗也难以避免耐药产生，探索耐药的具体分子机制，开发针对性的克服耐药手段就成为了重要的课题。如Romel Somwar等人通过对服用Cabozantinib的RET重排阳性患者耐药前后的组织标本进行二代基因测序发现，MDM2基因的扩增是潜在的耐药机制，并进一步通过细胞及动物实验发现MDM2抑制剂可以逆转Cabozantinib耐药，为将来的临床研究打下了坚实的基础。

　　三、小结

　　由于针对EGFR及ALK基因变异的靶向治疗的成功，晚期NSCLC患者的预后得到了显著改善，近年来针对其他驱动基因变异的靶向治疗进一步提高了患者的生存期。将来可继续针对KRAS基因突变的NSCLC，具有驱动基因变异的肺鳞癌以及靶向治疗耐药展开深入研究，以期提高晚期NSCLC的治疗水平。