陈玉玲 徐建明  中国军事医学科学院附属医院（307医院）

 

　　依维莫司（everolimus，EVE）为mTOR的选择性抑制剂。2009年3月30日，EVE在美国首次获得批准用于晚期肿瘤治疗，2013年1月22日在我国上市，并于2014年2月13日获得批准用于晚期胰腺神经内分泌瘤（pNET）。2016年欧盟批准用于不可切除、局部进展期或转移性的胃肠和肺NET。

 

　　依维莫司的国际临床研究数据和应用经验

 

　　RADIANT3研究证实了EVE在pNET患者中的疗效。亚洲患者（安慰剂组31例，EVE组38例）亚组分析显示，中位PFS由6.37个月延长至14.09个月（HR=0.34；95%CI：0.17~0.69）。可进行RECIST评估的患者中，EVE组（n=36）75%有不同程度的肿瘤退缩，而安慰剂组（n=31）仅为35.5%。

 

　　RADIANT4研究在晚期胃肠及肺神经内分泌瘤患者中进行，研究结果为EVE在该类患者中的治疗提供了依据。今年日本肿瘤内科学会年会（JSMO）上最新公布的RADIANT4研究亚组分析结果显示，亚洲患者中安慰剂组（n=18）中位PFS为3.1个月，而EVE组(n=28)为11.2个月（HR=0.18；95% CI：0.09~0.38）。可进行RECIST评估的患者中，EVE组（n=25）72%有不同程度的肿瘤退缩，而安慰剂组（n=14）仅为21.4%。

 

　　两个研究中亚洲人群在中位PFS和安全性方面的数据与整体人群相似。

 

　　目前全球已有多项针对不同瘤种的临床研究证明EVE总体耐受性良好，3/4级不良反应发生率低。最常见的不良反应为口腔炎、皮疹、乏力、腹泻、感染以及代谢异常。RADIANT3研究和RADIANT4研究中亚洲患者的口腔炎、皮疹均高于整体人群，腹泻和乏力则低于整体人群，血糖及血脂升高在RADIANT3研究中更为显著。

 

　　为获得我国EVE治疗神经内分泌瘤患者的疗效和安全性数据，军事医学科学院附属医院徐建明教授牵头开展了评估EVE用于晚期pNET中国成人患者的安全性和疗效的IV期上市后研究。目前研究已入组8例患者，无患者因疾病进展终止治疗，无药物不良反应相关减量，第1例患者已服药24周。不良反应与其他研究类似，主要为口腔炎、代谢异常及乏力，均为1/2级，无3/4级不良反应。

 

　　（1）口腔炎

 

　　口腔炎是EVE治疗过程中最常见的不良反应。一般在用药初期即可出现，持续时间短，后期不因为治疗时间延长而加重。主要表现为口腔或舌黏膜的炎症反应或溃疡，伴局部疼痛并影响进食。多为1/2级。EVE治疗前应教育患者重视口腔卫生及饮食习惯，服药时可与食物同服。一旦出现口腔炎，应尽早处理。轻度以普通漱口水为主，中重度可以用包括蒙脱石散、GM-CSF、利多卡因等药物涂抹及漱口。国外文献报道也可选择糖皮质激素、抗过敏药物、抗酸药物等。

 

　　（2）非感染性肺炎

 

　　非感染性肺炎是EVE常见的不良反应，也是导致患者治疗中断及减量的常见原因之一。一般在开始治疗后2~6个月发生，可以无症状，或出现非特异性症状和体征，如干咳、胸闷气短、午后发热、咳嗽或呼吸困难，一般不伴有寒战、肌肉酸痛等，需与感染性肺炎、肿瘤热、上呼吸道感染等相鉴别。最常见的胸部影像学特征为毛玻璃样阴影和局灶实变影(主要见于肺下叶)。真菌等一些特殊感染的临床症状和影像学改变可以与EVE相关的间质性肺炎类似，因此还需通过临床、血常规、痰微生物学培养及特异性血清学监测、支气管灌洗液的检测等帮助鉴别。目前没有可靠预测非感染性肺炎发生的生物标志物或临床特征。但是随着医生意识和经验的提高，非感染性肺炎经过积极的诊疗是可逆和可控的。

 

　　首先EVE治疗前应充分评估患者的肺功能情况，对于具有明显肺纤维化或重度COPD的患者，应考虑避免应用EVE。治疗过程中定期复查肺部CT、肺功能检测，提醒患者在出现任何新的或加重的呼吸系统症状（包括呼吸短促、咳嗽、发热等）时应及时就诊。无症状、仅有影像学异常患者可严密监测，无需调整EVE剂量。一旦患者出现临床症状即暂停EVE治疗，开始糖皮质激素治疗，症状好转后再以较低剂量重新开始服药。激素是治疗非感染性肺炎最有效的药物，但应谨慎使用，尤其是须先排除感染。如症状严重，应完全停用EVE。

 

　　代谢异常也是EVE治疗过程中常见的不良反应之一，表现为血糖、胆固醇和甘油三酯升高。控制血糖的首要目的是预防感染、酮症酸中毒及高渗性昏迷。可以选择二甲双胍、比格列酮等，必要时可以选择胰岛素治疗。高甘油三酯及高胆固醇血症可能导致急性胰腺炎及心脑血管并发症，应在EVE治疗期间定期监测，如用药前即存在血脂升高应同时给予降脂治疗。血脂异常多为1/2级，3级少见，如以胆固醇升高为主时可选用他汀类药物，如以甘油三酯升高为主时可选用贝特类药物。