2016年8月19-21日，第三届乳腺癌个体化治疗大会在北京成功举办，会议汇集了国内外乳腺癌学届的著名院士与专家、临床肿瘤学家、分子生物学家以及肿瘤流行病学家，与参会的全国各地乳腺专科医生就乳腺癌的临床诊疗、当下科研热点以及未来发展方向进行了充分的交流。
2016年8月19-21日，第三届乳腺癌个体化治疗大会在北京成功举办，会议汇集了国内外乳腺癌学届的著名院士与专家、临床肿瘤学家、分子生物学家以及肿瘤流行病学家，与参会的全国各地乳腺专科医生就乳腺癌的临床诊疗、当下科研热点以及未来发展方向进行了充分的交流。会上乳腺癌抗HER-2治疗专场中有关HER-2阳性小肿瘤的临床管理引发了听众的极大关注。为帮助医生更全面地掌握HER-2阳性乳腺癌小肿瘤患者的管理，《肿瘤瞭望》特请山东省肿瘤医院王永胜教授进行了专访，就小肿瘤乳腺癌的定义和流行病学现状、HER-2阳性小肿瘤乳腺癌的预后及判断、个体化治疗原则及方案等问题逐一深入解释，现将采访内容整理如下。
什么是小肿瘤？
小肿瘤的准确定义是原发肿瘤最大直径＜2cm且无淋巴结转移，即TNM分期所示的T1a、T1b及T1c（原发肿瘤＜2cm)的N0肿瘤。欧美国家的小肿瘤检出率非常高，在新发乳腺癌患者中的比例可达60%，已成为原发性乳腺癌检出的主要类型。
与西方国家相比，我国新发乳腺癌中小肿瘤的检出比例偏低，但随着我国社区筛查的开展以及公众对乳腺癌防治意识的提高，我国小肿瘤的检出率也在显著提升。上海疾病控制中心郑莹博士的报告显示，近几年上海新检出乳腺癌中小肿瘤的比例亦达26%。这意味着，我国有四分之一的新发乳腺癌可归类为小肿瘤。因此，对西方国家及中国而言，小肿瘤的诊断及其随后的处理都将变得越来越重要。
小”肿瘤真的是“低”风险吗？
肿瘤的复发转移风险受肿瘤生长的累积效应及肿瘤固有转移潜能特性两大方面因素的影响。因此，我们在考虑肿瘤复发转移风险时应将两者有机结合起来进行分析，而不能只看肿瘤负荷（即原发肿瘤大小及淋巴结转移情况）。现在已有足够的循证医学证据支持，HER-2阳性是乳腺癌患者预后不良、容易复发及转移的重要因素。至于HER-2阳性的小肿瘤，尽管其原发肿瘤非常小，但HER-2阳性本身就决定了其相对较差的预后。
汇总现有相关循证医学证据可见，在T1a-b淋巴结阴性的患者中，HER2阳性患者复发风险是HER2阴性患者的2.68倍，远处转移风险约是HER2阴性患者的5.3倍。更重要的是，对于HER-2阳性的pT1abN0M0患者而言，肿瘤大小与复发转移风险并无显著相关性，说明HER-2阳性本身对预后的影响显著超过了肿瘤大小的影响。
HER-2阳性小肿瘤是否能从抗HER-2靶向治疗中获益？
抗HER-2能降低复发风险
2015年ASCO上发布的一项研究对几项相关前瞻性大型临床试验所纳入的HR阴性、HER-2阳性且肿瘤≤2cm的患者进行了荟萃分析。结果显示，抗HER-2靶向治疗使HR阴性、HER-2阳性小肿瘤患者的复发及死亡风险分别降低了34%和41%，而HR阳性、HER-2阳性小肿瘤患者也从抗HER-2靶向治疗中得到相似的获益。
可选择以抗HER-2治疗为基础的降阶梯化疗方案
对于HER-2阳性的小肿瘤患者而言，在抗HER-2治疗的同时，可选择降阶梯的化疗方案，即降低化疗方案的强度、疗程，从而减少相关并发症或不良反应。如发表在2015年新英格兰杂志的APT试验，采用紫杉醇单药联合抗HER-2治疗12周，3年无病生存率达98.7%，3年无复发生存率达99.2%，取得了非常好的疗效。虽然该研究为单臂II期临床研究，但其结果还是迅速被NCCN指南及St.Gallen专家共识所采纳。
因此，对于HER-2阳性的小肿瘤，以曲妥珠单抗为主的抗HER-2治疗方案可显著降低复发及死亡风险，给患者带来生存获益，并通过化疗降阶梯减少不良反应的发生。
HER-2阳性小肿瘤乳腺癌患者的指南推荐是如何的？
随着循证医学证据的积累，目前包括NCCN指南、St.Gallen专家共识、ASCO指南及我国2016年《HER-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识》等在内的越来越多的指南及专家共识均肯定了抗HER-2治疗在降低HER-2阳性小肿瘤乳腺癌复发风险中的意义和地位，推荐HER-2阳性的小肿瘤患者接受抗HER-2治疗，只是在部分细节上因证据不够完善而存在争议。例如在St.Gallen专家共识的投票中，专家团对HER-2阳性小肿瘤是否应进行抗HER-2治疗作了投票，支持T1c抗HER-2治疗的比例为100%，T1b为80%，而T1c虽然目前仅为20%，但也被纳入到讨论的范围。
对此，王教授指出，HER-2阳性小肿瘤尽管肿瘤较小，但HER-2阳性本身即提示患者存在较高的复发风险，决定了患者需要接受抗HER-2治疗。荷兰的回顾性队列研究显示，曲妥珠单抗辅助治疗在T1a、T1b及T1c三类HER-2阳性小肿瘤中取得的绝对获益及相对获益是相似的。如果抗HER-2治疗应当用于HER-2阳性的T1b、T1c患者，就有同样的理由在HER-2阳性的T1a患者中应用。即便是从药物经济学角度来看，也有充分的理由支持抗HER-2治疗在T1a患者中的应用。
王教授指出：“我们需要转变观念”。实际上，St.Gallen专家会议从2011年就开始将肿瘤复发转移风险对于肿瘤治疗决策的指导价值放在了第二位。这就意味着，临床在确定辅助治疗方案时首先应该确定患者对分子分型指导治疗的反应性，其次才结合肿瘤负荷（复发风险）、不良反应、患者意愿等因素。因此，我们需首先根据患者是否存在HER-2阳性这一不良预后的重要预测因素，来确定是否对患者进行抗HER-2辅助治疗。相信随着证据的积累，未来的指南和共识会有更明确的推荐。
具体到临床实践中，应该推荐所有HER-2阳性乳腺癌均接受抗HER-2治疗。对于原发肿瘤＜5mm的T1a患者，医生可结合其他相关指标（如肿瘤分级、增殖指数、受体状况等）做综合评估。在王教授自己的临床实践中，对于T1a的HER-2阳性小肿瘤，除非其为导管内癌伴有微浸润，否则都会向患者积极推荐抗HER-2辅助治疗以供患者选择，当患者非常年轻且伴有不良预后指标、HR阴性、组织学分化较差、前哨淋巴结有微转移时更会强烈推荐抗HER-2辅助治疗。
总结
对于HER-2阳性小肿瘤乳腺癌的辅助治疗，医生应综合评估其复发风险、治疗获益、治疗的不良反应以及药品价格等多方面的因素。今天，人们已逐渐认识到HER-2阳性本身是预后不良和复发的重要预测因素，这一因素的权重显著高于肿瘤负荷。HER-2阳性小肿瘤患者能从抗HER-2治疗中获益，最大程度地降低复发风险，使患者走向治愈。
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