JAK抑制剂的由来及研发现状

　　Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶信号传导及转录激活因子（Janus-activated kinase Singal transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT）是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。

　　2005年，随着人们在经典型BCR-ABL1阴性MPN患者中发现JAK2V617F突变，以及对JAK-STAT信号通路激活的病理学机制的破解，针对此通路的基础研究和药物研发持续开展。Ruxolitinib就是针对此通路的靶向药物，可以与JAK1/2结合，下调被异常激活的通路，从而达到治疗目的。2011年11月美国FDA批准Ruxolitinib用于治疗中危-1、中危-2、高危的原发性或继发性骨髓纤维化（MF）患者，2012年8月欧盟EMA批准Ruxolitinib用于治疗有症状或脾大的原发性、继发性骨髓纤维化（MF）患者。2014年12月和2015年3月，美国FDA和欧盟EMA分别批准其用于羟基脲不耐受或耐药的真性红细胞增多症（PV）患者。

　　Pacritinib是一种正在研发的JAK抑制剂，具有针对JAK2和FLT3的双重活性。临床试验结果显示，Pacritinib能够有效控制疾病症状，同时具有更少的药物相关性血小板减少症及贫血。在正在进行的临床试验中，招募了具有严重血小板减少症的MF患者，研究显示，Pacritinib对血小板计数没有影响，甚至在一些血小板非常低的患者中发现其血小板水平的升高。因此，与其他JAK抑制剂相比，Pacritinib具有很大优势。

　　Momelotinib是另一种正在研究的JAK1/JAK2抑制剂，其不良反应与Ruxolitinib类似。Momelotinib的主要优势是减轻输血依赖性。Monelotinib的Ⅲ期临床试验正在进行，以进一步证实临床疗效。

　　如何应对骨髓纤维化（MF）治疗相关或疾病相关的血小板减少？

　　约30%的MF患者在诊断1年后出现治疗相关的血小板减少或疾病相关的血小板减少。所幸的是，进展为严重的血小板减少症（<50 000/μL）的患者并不常见，仅10%左右，这些患者预后差且预示向急性髓系白血病（AML）转化的风险增高。对伴有血小板减少症的MF患者，通常采用输注血小板、激素治疗（如Danazol）以及免疫调节抑制剂治疗（如Thalidomide、Pomalidomide），其应答率为20%~30%。

　　JAK1/2抑制剂Ruxolitinib是治疗MF的有效药物，但由于其同时作用于促血小板生成素受体，可能会影响血小板的生成，因此，对伴有血小板减少的MF患者，情况可能非常复杂。伴有血小板减少的MF患者在Ruxolitinib治疗的初始阶段，即第4~6周，可降低Ruxolitinib剂量，并在开始治疗的前几个月，监测患者的血小板水平。

　　总之，MF患者可能出现治疗相关的血小板少或疾病相关的血小板减少。在JAK抑制剂治疗的前几个月，需监测患者的血小板水平。当患者出现血小板减少且<50 000/μl时，可采用降低剂量、输注血小板、激素进行治疗。另一方面，未来如果Pacritinib的研发有进一步提高，最终获得FDA批准，那么它可能是一种很好的药物，尤其对于伴有严重血小板减少的患者。

　　JAK抑制剂在MPN治疗中的感染问题

　　既往体外研究表明，在JAK抑制剂的作用下，树突状细胞和抑制性T细胞的功能发生变化。因此理论上，JAK抑制剂可能增加患者的感染风险。现有的临床数据已表明这的确是一个重要问题。感染是JAK抑制剂的一个主要不良反应，尤其是细菌性感染。例如，5%~6%的患者在初始治疗期间可能有肺炎、尿路感染，可能需几个月的初始治疗才继续MF的治疗。

　　对于真性红细胞增多症（PV）患者，我们也需要注意感染。由于T细胞和树突状细胞的抑制，约10%的PV患者进展为淋巴细胞减少症，因而易引起病毒性感染。当然，我们没有必要进行预防性地抗病毒治疗，一旦感染发生再进行治疗即可。

　　JAK抑制剂改善MPN进程和远期生存的循证医学证据

　　最后，在谈及JAK抑制剂改善MPN进程及远期生存方面的循证医学证据时，Ali教授重点介绍了本届EHA年会上一项有关Ruxolitinib的研究——COMFORT研究成果。COMFORT研究是由美国MD Anderson癌症中心牵头的一项为期5年的大型前瞻性、随访研究（大会摘要号：S452）。该项研究纳入309例MF患者，按1:1的比例随机分为安慰剂对照组（n=154）和Ruxolitinib治疗组（n=155）。经平均随访268周，43例患者仍在治疗中，对照组中111例患者在后期选择接受Ruxolitinib治疗，平均治疗时间41.1周，28例患者仍在治疗中。结果表明，Ruxolitinib长期治疗可显著缩脾，264周时脾脏平均缩小37.6%，18.5%接受Ruxolitinib治疗的患者脾脏缩小35%以上。分析表明，Ruxolitinib是MF患者长期生存的主要影响因素（HR=0.69， 95% CI：0.50~0.96，P=0.025）（见图1）。Ali教授表示，目前可以肯定，与安慰剂相比，Ruxolitinib至少将骨髓纤维化患者生存提高了一个台阶。

　　图1. Ruxolitinib vs. 安慰剂治疗MF患者的5年总体生存率

　　Ali教授认为，Ruxolitinib改善患者远期生存可能与以下几种作用机制有关：改善贫血；调节ASXL1等预后相关的基因突变；改善骨髓造血功能；降解JAK2 突变等。Ali教授总结道：“目前我们面临疾病发病率的升高、患者感染耐药等问题，我们必须对疾病本身进行更多研究，进一步提高Ruxolitinib等JAK抑制剂的疗效。”