周岩冰

青岛大学附属医院

 

　　结直肠癌（CRC）是世界范围内发病率和死亡率位列第三的一种恶性肿瘤。尽管在组织学上存在同质性，但其发病相关的通路和分子基因特征有着相当程度的异质性，这对其预后和治疗选择有重要影响。在这其中，错配修复系统（MMR）的缺失能够导致微卫星DNA序列突变的积累，从而我们据此可以将CRC分为微卫星稳定型（MSS）和微卫星不稳定型（MSI）两种类型。

 

　　另一方面，检查点抑制剂是近年来癌症免疫治疗方面的热点，其原理是通过阻断肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活免疫系统杀死肿瘤细胞。免疫检查点疗法已经加入了由手术、放疗、化疗、靶向治疗等组成的“抗癌大军”中。由FDA批准的三种免疫疗法药物中，一种是特异性结合T细胞表面CTLA-4受体的抗体类药物ipilimumab，于2011年得到批准上市。I期/II期临床试验显示：Ipilimumab能够有效抑制黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、尿道癌以及卵巢癌的进展。III期临床中，Ipilimumab被用于治疗晚期黑色素瘤患者，结果显示患者的寿命明显延长。重要的是，在20%以上的寿命4年以上的患者中发现了免疫反应的唤起。新一代PD-1和PD-L1抑制剂比起它的前辈CTLA-4抑制剂ipilimumab相比atezolizumab具有更好的特异性和安全性。

 

　　鉴于PD-1和PD-L1抑制剂在肿瘤治疗领域的突破性进展，已将其拓展到CRC的治疗，并逐步开始了这方面的探索。2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议之后，pembrolizumab作为高度微卫星不稳定（MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC）可能的治疗方案获得了FDA突破性疗法的批准，该认定的批准依据的是正在进行的一项Ⅱ期临床试验（NCT01876511）的结果。该研究显示，存在错配修复缺陷（dMMR）的mCRC患者在接受该药物治疗后，其缓解率和无进展生存率分别达到了62%和92%，无进展生存和总生存时间尚无法评估，但已远超错配修复正常（pMMR）的mCRC患者（2.3个月）。然而，虽然MSI-H的治疗已经得到了令人鼓舞的进展，但占mCRC绝大多数的MSS型mCRC治疗前景仍不容乐观。接受瑞戈菲尼三线标准治疗的MSS型mCRC的有效率仅1%，中位PFS 1.9个月，OS 6.4个月。因此，Bendell等开展了一项针对MSS的mCRC患者进行的1b期临床研究，探索联合应用高度选择性MEK1/2抑制剂cobimetinib和抗PD-L1抗体atezolizumab在此类患者中应用的安全性和有效性。该研究截止2015年10月12日共纳入23 例患者，包括22例KRAS-mt和1例KRAS-wt，均为标准治疗失败患者，平均接受过三线以上的治疗。在安全性方面，没有出现剂量限制性毒性、治疗相关的4度或任何5度不良事件，治疗相关的3度不良事件有8例（35%）。最常见的不良事件包括皮疹、腹泻和疲劳。中位安全性随访期为3.78个月。在接受治疗后，确认为PR的患者有4例（17%），SD的患者有5例。缓解期从4个月到7.7个月不等，同时有75%（3/4）的患者在数据截止时仍处于缓解期。基线PD-L1表达同活性无关。出现缓解的患者中不存在MSI-H型。局部检测显示有3例PR患者属于MSS或MSI-L，其余1例PR患者的MSI状态不明。生物标记物数据表明，联合用药增强了免疫应答。

 

　　在MSS型患者占mCRC绝大多数而缺乏有效治疗手段的情况下，该研究为应对这种困境做出了颇具新意的努力。从该研究中可以看出，MEK抑制剂cobimetinib和抗PD-L1抗体atezolizumab的联合应用可以给标准治疗失败的、MSS型mCRC患者带来一定的疗效，并且具备可接受的安全性。有研究显示，MEK抑制剂通过上调肿瘤抗原的表达和提呈，表现出潜在的免疫增敏作用，进一步的研究表明，MEK抑制剂具有增加效应T细胞在肿瘤内富集、保留效应功能、上调肿瘤抗原表达和MHC表达、增加细胞因子释放等作用，可能是其和atezolizumab协同作用的机制。

 

　　然而，本研究的纳入样本较小，距达到试验设计时的预测值（151例）尚有一定的距离，不足以进行可靠的分析。对该研究的后续纳入随访和分析，我们拭目以待。