靶向治疗在胃癌的发展和应用前景

　　沈教授：众所周知，胃癌的药物治疗难度较高，虽然历年来研究都在孜孜不倦地探索，但与其它实体瘤比较仍比较滞后。到目前为此，真正有明确选择靶点的药物只有曲妥珠单抗。其它如EGFR、VEGF靶向治疗失败后，中国推出了针对VEGFR-2小分子药物，对三线以上的患者有一定获益，但缺乏明确的靶点、靶人群，未来还有待探索。如何做胃癌的转化研究，把转化的成果进一步形成新的有效手段尤其重要，在未来很长一段时间内，胃癌的靶向治疗以及转化研究问题探索会持续是热点。但是胃癌异质性非常强，且胃癌每一靶点、靶人群占比都较小，多只占10%以下，甚至有些只有1%~5%，所以针对这些靶人群的药物临床研究做起来很困难，持续时间长。

　　近几年免疫治疗受到更多关注，从最早的CIK，DC，NK等细胞免疫治疗发展到现在TCR、CAR-T细胞免疫治疗， 在血液病、淋巴瘤、黑色素瘤中看到了很好的前景，但目前在实体瘤包括胃癌领域未见效果。

　　另外免疫检查点（Immune checkpoint）药物如针对PD-1、PD-L1的单抗在很多实体瘤包括胃癌领域显示出良好效果，在胃癌人群中大概有20%~30%甚至更多患者可能从中获益，但是具体哪部分患者能够从中获益尚未确定出明确预测疗效的标志物，需要更多的临床研究数据来确定，PD-L1的表达、基因多频次突变、T淋巴细胞浸润、EBV感染、微卫星体不稳定等可能成为标志物，但也需要在未来临床研究中不断探索验证，从而找到适合的免疫检查点药物标志物。

　　我国食管鳞癌研究的现状

　　沈教授：国际上食管鳞癌临床研究比胃癌还要滞后，原因之一是食管鳞癌是亚洲区域的高发肿瘤，西方国家的食管癌与亚洲食管癌不是同一概念。西方国家主要以食管下段腺癌为主，而亚洲国家95%以上是食管中上段鳞癌，两者在区域性、病理特征、生物学特征方面都存在区别。东西方国家发病人群不同，在食管癌领域的研究和临床经验的积累也完全不同。手术、放疗对食管鳞癌的作用比化疗作用明显，因此国际上很多研究都是关于放化疗或者围手术期治疗的探索。由于研究的数量不足，不够成熟，在食管癌领域并没有显著地给患者带来生存获益。中国是食管癌的高发区域，每年新发病例约30万左右；5年生存率比较低，未达到20%。改善中国特发、高发的食管癌治疗水平，需要医生、研究者、科学家、制药企业、政府部门的共同努力，关注难治性肿瘤人群，开展高水平、精准化药物的探索是提高肿瘤整体治疗水平的前提。

　　近两年情况已有改善，EGFR高表达在食管癌是非常普遍的现象，现在全国正在开展针对食管鳞癌EGFR单抗联合化疗的临床研究。早期临床研究发现免疫检查点药物PD-1抑制剂治疗食管鳞癌与其它实体瘤比较效果无明显差异，而相关探索也很快在国内开展起来。中国食管鳞癌占全球总食管癌的50%以上，在开展临床试验方面有一定的优势。而现在食管鳞癌患者仍使用氟脲嘧啶、顺铂、紫杉醇化疗，生存获益较低，并不能满足食管鳞癌特殊人群的需求。这部分人群需要更多的关注，中国也需要探索新的靶向药物。除了靶点单抗药物以外，很多ADC药物、小分子激酶抑制剂也在关注食管鳞癌人群，相信在未来5年内会有新的产品出炉。

　　如何看待神经内分泌肿瘤？

　　沈教授：中国最近两三年才开始认识神经内分泌肿瘤，以前称之为类癌。神经内分泌肿瘤可以发生在人全身任何器官，如：食管、胃、小肠、结直肠、肝、胆、肺、甲状腺、胸腺等，其中最常见部位的是胃、肠、胰腺。神经内分泌肿瘤是一群生物学特征相似的肿瘤，分级为G1、G2、G3，神经内分泌癌的分级比较复杂，比较容易混淆，而不同的患者治疗手段也不同。前几年国内外开展了很多神经内分泌肿瘤靶向治疗的研究，例如：mTOR抑制剂、针对VEGF多靶点治疗、舒尼替尼和生长抑素类似物等。实际上，G1、G2患者更倾向于选择根性手术，G3或NET患者更多依赖于化疗和放疗等多学科的综合治疗。多学科组成的团队可以共同面对患者的生物学特征、部位、是否有条件做手术等复杂问题。有些患者面临的不光是肿瘤本身的负担，还有类癌综合症，例如：严重低血糖、腹泻、潮热、心慌、高血压等。给予功能性神经分泌肿瘤患者特殊的治疗，需要肿瘤科医生、内分泌科医生、内科医生、抗代谢医生等共同面对，才能更深入地了解肿瘤，提供更准确的治疗方案。神经内分泌肿瘤治疗比较复杂，需要多学科团队共同关注、研究、讨论、协作，北京大学肿瘤医院也顺应趋势设立神经内分泌肿瘤多学科协作组，未来几年中国有机会赶上国际的研究步伐。

　　胃癌综合治疗研究进展

　　沈教授：临床研究是促进整个肿瘤治疗前进的重要基础和依据。胃癌是中国的高发肿瘤，提高病人治愈率是最终目标。提高胃癌晚期患者的生存，甚至将此类人群转化成可治愈人群，意义重大。围手术期治疗的主要目标是把不可治愈的人群中转化成可治愈人群，术前化疗或放化疗的综合治疗能够提高患者5年生存率，降低复发、转移的概率。亚洲国家把术后辅助治疗与单纯手术治疗作比较，发现术后辅助治疗将5年生存率提高了10%。西方国家则发现，短期术前、术后联合辅助治疗与单纯手术治疗比较也能提高患者 10%的5年生存率。那么，哪种辅助治疗可以使患者获益最大呢？

　　为了解决这一问题，开展了历时7~8年的研究试验，把单纯术前辅助化疗、单纯术后辅助化疗、术前术后联合辅助化疗进行比较，为将来选择最优的辅助治疗方案提供规范化指导。目前研究试验已经开展4年，通过大量、科学、求实、经严格质量控制的临床研究提供依据。目前全国30多家胃癌研究中心的外科医生、内科医生、影像医生、病理医生均参与其中，同时也需要多个制药企业经费的支持。非常遗憾到目前为止政府部门在经费上未对这项研究予以支持，日本绝大多数临床研究都有国家政府支持，所以日本胃癌和其它实体瘤临床研究数量较多。希望中国政府能给基于中国特发肿瘤的临床研究予以经费支持，从而能更好的指导临床实践。本研究试验的主要目的是降低手术复发率非常高的胃癌人群的复发转移概率，相信研究结果一旦出炉，将会对临床实践有很大触动。