闫敏  河南省乳腺病诊疗中心

　　乳腺癌是最容易发生脑转移的恶性肿瘤之一，大约10%~30%的乳腺癌患者最终发展为脑转移[1] ，而HER-2阳性晚期乳腺癌脑转移发生率更高，大约有三分之一患者发生脑转移，其中一半患者会因此死亡[2，3]  。而脑转移又是恶性肿瘤一个常见而严重的并发症，其治疗需要多学科合作，包括外科手术、全脑放疗、立体定向适形放疗和系统性治疗。一直以来，由于缺乏有效的药物、及血脑屏障、不同分子亚型、经过多重治疗等各种因素制约，全身系统治疗在脑转移中的地位都非常受限。

　　近年，一些新型细胞毒药物和靶向治疗药物具有较好的透过血脑屏障的能力，提高了全身系统治疗在脑转移中的地位，大分子单抗类药物曲妥株单抗、T-DM1和帕妥株单抗似乎难以透过血脑屏障，但是PET影像显示，应用89Zr -曲妥株单抗的少量脑转移患者，在中枢神经系统中可检测到曲妥株单抗，提示它能够透过破坏的血脑屏障[4] ；还有证据表明在乳腺癌患者出现脑转移后继续曲妥株单抗治疗能够带来进一步的获益[5] ；也有病例显示T-DM1治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者对脑部病灶有效[6-7] 。

　　拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，FDA批准用于曲妥株单抗耐药的HER-2阳性的转移性乳腺癌的二线治疗，临床前研究[8] 显示拉帕替尼用于HER-2阳性乳腺癌脑转移的小鼠模型有效，开启了拉帕替尼用于HER-2阳性乳腺癌脑转移患者的临床研究。一项拉帕替尼治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移的Ⅱ期临床研究[9] ，有242例既往用过曲妥株单抗和放疗后进展的患者入组，将颅内病灶缩小50%以上定义为有效，结果显示单药拉帕替尼有效率6%，卡培他滨联合拉帕替尼有效率20%（10/50）；患者颅内病灶体积缩小20%以上（单药组21%、联合组40%），提示拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移有效。后续一项Ⅱ期LANDSCAPE临床研究中[10] ，卡培他滨联合拉帕替尼治疗HER-2阳性乳腺癌未经治疗的初发脑转移患者45例，同样将颅内病灶体积缩小50%以上定义为有效，有效率高达65.9%（29/45），中位脑转移进展时间达5.5个月。2014年 ASCO《HER-2阳性乳腺癌脑转移指南》[11] 指出对无症状的脑转移病灶体积小的未治疗过的患者，卡培他滨联合拉帕替尼可以做为治疗选择，但在其成为标准治疗之前，仍需更高级别的循证医学证据，因此到目前为止局部手术或放疗仍是乳腺癌脑转移的标准治疗。

　　2016年4月8~9日北京召开的2016乳腺癌高峰论坛上讨论了中国晚期乳腺癌专家共识更新，针对脑转移有以下内容达到共识：

　　●乳腺癌脑转移诊断确立后，需要根据患者一般情况、颅外病灶的控制情况及脑转移灶的数目和部位选择合理的局部治疗和支持治疗，并在此基础上根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况选择合理的全身治疗；

　　●对HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，当颅外病灶稳定时，没有必要改变全身治疗方案，可用原方案继续治疗；

　　●当脑转移是唯一转移部位时，在局部治疗的基础上增加化疗是否能够改变疾病进程还不清楚。如果抗HER-2治疗已停止，推荐重新开始抗HER-2治疗。

　　参考文献

1.Lin NU，Bellon JR ，Winer EP . CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol. 2004， 22(17):3608-3617.

2.Kennecke  H ，Yerushalmi R ，et al. ?Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2010， 28(20):3271-3277.

3.Kirsch DG ，Ledezma CJ，Mathews CS， et al. Survival after brain metastases from breast cancer in the trastuzumab era. J Clin Oncol. 2005 ， 23(9):2114-2116; author reply 2116-2117.

4.Dijkers EC ，Oude Munnink TH ，Kosterink JG ，et al. Biodistribution of 89Zr-trastuzumab and PET imaging of HER2-positive lesions in patients with metastatic breast cancer. Clin Pharmacol Ther. 2010 ，87(5):586-592.

5.Park YH，Park MJ ，Ji SH ，et al. Trastuzumab treatment improves brain metastasis outcomes through control and durable prolongation of systemic extracranial disease in HER2-overexpressing breast cancer patients. Br J Cancer. 2009 ，100(6):894-900.

6.Bartsch R，Berghoff AS，Preusser M . Breast cancer brain metastases responding to primary systemic therapy with T-DM1. J Neurooncol. 2014?，116(1):205-206.

7.Bartsch R ，Berghoff AS，Vogl U ，et al. Activity of T-DM1 in Her2-positive breast cancerbrain?metastases. Clin ExpMetastasis. 2015， 32(7):729-737.

8.Gril B ，Palmieri D ，Bronder JL ，et al. Effect of lapatinib on the outgrowth of metastatic breast cancer cells to the brain. J Natl Cancer Inst. 2008， 100(15):1092-1103.

9.Lin NU ，Diras V ，Paul D ，et al. Multicenter phase II study of lapatinib?in patients with?brain?metastases?from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2009， 15(4):1452-1459.

10.Bachelot T， Romieu G， Campone M， et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): A single-group phase 2 study. Lancet Oncol， 2013， 14(1):64-71.

11.Naren Ramakrishna， Sarah Temin， Sarat Chandarlapaty， et al. Recommendations on Disease Management for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2014， 32(19):2100-2108