维持治疗的专家共识梳理

　　维持治疗，是指一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗，以达到延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状和复发时间的目的，从而提高患者的生活质量。最佳治疗的结果源于合理的治疗选择，包括治疗模式的选择和化疗方案的选择，兼顾生存时间和生活质量，以达到延长生存、改善肿瘤相关症状、阻止肿瘤进展和保证生活质量的目的。

　　OPTIMOX-1研究中，持续治疗组每两周1次接受FOLFOX4方案化疗直至疾病进展，维持治疗组接受6个周期的FOLFOX7方案化疗，然后接受甲酰四氢叶酸（400mg/m2，静脉输注2小时），继以静脉推注5-FU（400mg/m2）和46小时5-FU持续输注（3000mg/m2），每2周一次。12个周期后，再次引入FOLFOX 7方案6个周期。结果表明，维持治疗组与持续治疗组的疗效相当，两组间的DDC、PFS和OS均无明显差别，但维持治疗组不良反应发生率显著降低。OPTIMOX-2研究是继OPTIMOX-1研究后评估接受了6个周期改良FOLFOX 7方案对比6个周期改良FOLFOX 7方案继以甲酰四氢叶酸和5-FU维持的患者的有效率。该研究发现维持治疗较间歇治疗显著延长DDC、PFS和OS，因此，一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者可在保留疗效的情况下降低药物不良反应，提高患者生活质量，，是适合多数患者的一种合理的治疗策略。从近年来关于维持治疗的临床研究来看，一线治疗3至6个月后接受维持治疗获益最大，一线治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗。

　　国内关于维持治疗的研究，是与国际同步进行的。中山大学肿瘤防治中心开展了关于XELOX方案化疗续贯卡培他滨的II期临床研究，结果已于2009年发表。其研究摘要被2009年ASCO年会接受。试验设计为XELOX方案化疗6周后，评估患者的获益情况。对达到CR、PR或SD的患者，可选择停止治疗或继续使用卡培他滨进行维持治疗。其中卡培他滨用于维持治疗的剂量为1000mg/m2 b.i.d.。研究的主要终点为PFS，次要终点为RR（response rate）、OS、治疗耐受性和DDC（duration of disease control，疾病控制时间，即第一次PFS加上再引入XELOX治疗序贯卡培他滨治疗的PFS）。研究结果显示卡培他滨维持治疗组较不维持组显著提高了疾病控制时间达5个月。随后的III期临床研究亦证明了卡培他滨维持治疗组较观察组可显著延长PFS。

　　将靶向药物应用于维持治疗的临床证据主要来自MACRO、MACRO2、CAIRO3和AIO0207这4项研究。MACRO研究纳入了既往未曾治疗的转移性结直肠癌患者，随机后分为两组，首先均接受CapeOx化疗联合贝伐单抗（BEV）共6个周期，然后A组接受CapeOx+BEV持续治疗至进展，B组则接受BEV单药维持至进展，主要研究终点为PFS。结果显示，两组间的ORR、PFS和OS均无统计学差异。手足综合征和神经毒性B组较A组降低。因此，mCRC患者经CapeOx+BEV诱导治疗后，以单药BEV维持可以作为后续治疗选择。MACRO2研究则将西妥昔单抗（CET）作为单药维持药物，纳入的人群为既往未接受治疗且KRAS基因野生型的mCRC患者，一线治疗为mFOLFOX6化疗8个周期联合每周使用CET 250mg/m2。一线治疗结束后，随机分为两组。A组接受CET单药治疗，B组接受mFOLFOX6+CET联合治疗，主要研究终点仍为PFS。研究结果表明，两组在mPFS、mOS、ORR和9个月PFS比例均无统计学差异，提示西妥昔单抗也可作为单药维持治疗选择。

　　CAIRO3研究在结直肠癌维持治疗领域中具有里程碑式的意义。研究纳入了此前未经治疗，WHO PS为0-1分，接受6个周期的CapeOx+BEV一线治疗后达到SD/CR/PR，转移灶无法切除，适宜奥沙利铂治疗的mCRC患者随机分为观察组（A组）或卡培他滨+BEV维持治疗组（B组）。首次进展时（至此算作PFS1），两组的患者均再次使用CapeOx+BEV治疗至第二次进展（至此为PFS2，主要终点）。研究结果表明，维持治疗组的PFS1和PFS2均显著优于观察组，但两组间OS未见明显差异。AIO0207研究旨在探索mCRC一线有效诱导治疗后不同维持治疗策略的优劣。该研究为非劣效性设计，纳入了既往未经治疗、不可切除的非进展性mCRC患者共852例，接受了6个月的氟尿嘧啶（FP）/奥沙利铂/贝伐单抗（Bev）诱导治疗，随机后分为3组，即Bev+FP对比Bev单药维持或观察。结果表明，Bev单药维持对比Bev+FP，方案失败间歇时间（time to failure of strategy， TFS）的HR为1.03（95%CI: 0.81-1.31），非劣效终点达到；观察组对比Bev+FP，TFS的HR为1.27（95%CI: 1.0-1.62），非劣效终点未能达到。因此，与Bev+FP的标准维持治疗模式相比，BEV单药为非劣效，也可以做为一种维持模式，但观察组不能得出非劣效的结论。

　　综上，关于维持治疗的药物选择，对于化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗如氟尿嘧啶类和靶向药物维持治疗。目前，贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗的证据最为明确。而两种或以上的靶向药物联合维持并没有明显的获益，反而增加了不良反应程度，因此不建议EGFR和VEGF靶向药物联合治疗。专家组强烈反对抗EGFR（西妥昔单抗或帕尼单抗）和抗VEGF（贝伐珠单抗）药物联合应用于维持治疗。

　　维持治疗的现存问题

　　首先，维持治疗特别是采用分子靶向药物维持治疗对比停药观察普遍缺乏卫生经济学的评估。其次，维持治疗肿瘤进展后，应重复原方案，还是新药二线治疗，目前缺乏相应的随机对照研究，后续治疗的选择需要综合多因素评估，包括一线治疗疗效、维持治疗时间的长度、奥沙利铂的神经毒性、肿瘤进展后患者的肿瘤负荷与临床症状等因素。第三，抗EGFR单抗是否适合维持治疗？目前仍缺乏足够的否定证据。对肿瘤信号传导通路的抑制会导致基因状态改变，而靶基因状态的改变则可能导致抗肿瘤作用失效。有研究表明基因突变液体活检有助于指导抗EGFR单抗的合理使用，对于基因状态改变的mCRC，抗EGFR单抗可能更适合于间歇治疗。

　　李健，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科行政副主任、主任医师、硕士生导师，中国医师协会MDT专业委员会常委，中国研究型医院学会胃肠道肿瘤专委会常委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会委员，中国抗癌协会大肠癌专业委员会青委副主委，CSCO青年专家委员会委员《中华结直肠疾病杂志电子版》编委，《中国医学前沿杂志》编委。