“乳腺癌发生中的新基因和非传统驱动基因”半场点评

　　Li Yi教授：本分会场共有两个报告：一个是英国剑桥Wellcome基金会 Sanger研究所Serena Nik-Zainal博士关于560例乳腺癌基因测序的大数据分析。报告者历时多年分析发现很多之前未发现的乳腺癌形成机制，同时发现很多新的乳腺癌特征，以乳腺癌基因结构变化和基因重组变化为主。该数据对乳腺癌形成研究具有很大意义。

　　第二个报告是美国霍华德休斯医学研究所Michael R. Green博士关于表观遗传调控在乳腺癌发展中的作用的研究。目前，表观遗传对乳腺癌或其他癌症的调控一直存在争议。但该报告发现TRIM37基因可对乳腺癌进行表观遗传调控，通过调节组蛋白泛素化和下调肿瘤抑制基因表达，促进乳腺癌形成。该研究分别进行了体内试验、体外实验和人体试验，研究结果在《自然》杂志发表。

　　（TRIM37在RAS介导的Fas的表观沉默中起重要作用）

　　目前的研究发现，乳腺癌驱动基因很多。包括以上两场报告里提到的新基因和调节表观遗传的基因。这些基因均有待于进一步临床试验验证，如药物是否可有效治疗乳腺癌或在小鼠模型中进一步证明基因的失调是否会促进小鼠乳腺癌发生。目前这些乳腺癌驱动基因仍处于临床前研究阶段，但对进一步临床研究有重要的指导意义。

　　不同阶段和类型乳腺癌的驱动基因

　　Li Yi教授：这个问题比较复杂，可以分为几部分。乳腺癌驱动基因研究很重要，因为由因及果，知道癌症如何驱动就知道如何指导癌症预防。从早期到晚期、原位癌到转移癌研究很困难，目前较匮乏。小部分基因研究显示，P16高表达同时细胞分裂多时乳腺癌容易从原位癌转为浸润癌， P10和RB同时缺失可以促进乳腺癌转移。另外，有学者研究发现，BCL9与乳腺原位癌进一步演变有关。目前此方面研究较热，但尚不能预测原位癌是否会进展为转移癌。

　　本次会议的很多学术报告是关于乳腺癌耐药方面的。耐药乳腺癌最主要的驱动因素是克隆选择。应用药物治疗后，有的克隆被消除，有的耐药克隆在增殖，增殖克隆产生新的突变或表观遗传特征变化，根据用药种类及用药时间的不同产生不同的耐药。

　　从基因角度看乳腺癌的异质性

　　Li Yi教授：乳腺癌异质性是由基因突变造成的。假设最初产生的癌来源于一个细胞，细胞随优势基因增殖，优势基因对染色体结构形成压力造成DNA损伤，进而演变为基因突变。有的突变可致细胞死亡，有的突变使细胞更易癌变，演变为癌细胞。不同突变在不同克隆可同时发生，造成遗传多样性，产生亚克隆。在癌症形成过程中，已经有很多亚克隆存在，包含优势克隆和非优势克隆。乳腺癌进一步发展至转移阶段时，有的克隆易于转移，有的不易转移，转移性克隆可能来自优势克隆也可能不是。

　　对导管内原位癌（DCIS）管理的点评

　　Li Yi教授：对DCIS的管理整个医学界存在较大争议，对是否需要手术治疗、选择放疗或化疗目前争议不断。1980年代前公众一般不做影像学检查进行筛查，而目前这种筛查很普及。虽然从原位癌（或ADH）进展为乳腺癌的可能性很小，但一旦知晓患病后患者往往心理负担较重。在治疗方面，有的学者认为应该进行手术治疗，可降低发展为乳腺癌的机会；也有很多学者认为不一定要治疗，因为早期癌一般都处于休眠状态，不会进展。包括我本人在内的很多学者倾向于不进行各种方法筛查早期癌，正所谓“无知者无畏”，患者也不会有很重的心理负担。

　　专家简介

　　Li Yi教授

　　美国贝勒大学医学院副教授。研究项目的长期目标是了解乳腺癌发生发展的分子细胞机制，并将研究成果转化应用于临床前模型和临床乳腺癌的预防和治疗。Li Yi教授实验室在乳腺癌研究领域做出了许多重要贡献：定义了乳腺癌启动阶段ATM介导的抗癌屏障；确定了表达keratin 6的乳腺祖细胞群；发现了高龄初孕增加乳腺癌风险的分子机制；并建立间断抗STAT5用于预防乳腺癌的方法。目前他们在乳腺癌转移与高糖血症相关性研究方面取得了一些重要进展。