编者按：HR+/HER2-乳腺癌的新辅助治疗药物仍以内分泌治疗和化疗为主，但整体的疗效并不满意，远期获益并不明确。近年来，靶向于HER2的新型抗体偶联药物（ADC）在晚期HR+/HER2低表达乳腺癌已被证实有确切的疗效和安全性，其在早期治疗中的探索仍十分有限。在第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2024 SABCS）上，河南省肿瘤医院刘真真教授团队一项II期研究入选亮点壁报环节，该研究探讨了国产原研的新型HER2 ADC药物SHR-A1811用于HR+/HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀刘真真教授介绍如下。

 

 

SHR-A1811用于HR+/HER2低表达乳腺癌患者新辅助治疗：一项开放标签、单臂、两阶段、II期临床试验的第一阶段结果（摘要号：PS3-07）^[1]

 

 

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者在新辅助化疗或内分泌治疗中达到病理完全缓解（pCR）的比例较低，pCR率分别为10%和5%。HER2低表达在HR阳性乳腺癌中较为常见，但HER2低表达患者的pCR显著低于HER2 0表达患者。抗HER2 ADC药物T-DXd在DESTINY-Breast 06研究中证实对HR+/HER2低表达晚期乳腺癌具有抗肿瘤活性。

 

SHR-A1811是一种新型HER2 ADC，也在HER2低表达晚期乳腺癌中显示出活性。我们开展的这项临床试验，旨在探讨SHR-A1811用于HR+/HER2-L乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。

 

 

这是一项基于Simon两阶段设计的开放标签、单臂II期临床试验。共需招募66例患者，第一阶段入组35例患者。如果有18例或更多患者有治疗反应，试验将进入第二阶段，额外招募31例患者。主要入组标准包括：年龄18-70岁，未接受过治疗，组织学确诊的浸润性乳腺癌，临床分期T2-3/N0-2M0，HR+/HER2低表达和Ki-67＞14%。符合条件的患者接受SHR-A1811（6.4 mg/kg静脉注射，每21天）共8个周期的治疗。主要研究终点是客观缓解率（ORR）；次要研究终点包括安全性、残余肿瘤负荷(RCB)0-1、pCR、无事件生存(EFS)。

 

△研究设计

 

 

截至2024年6月17日，第一阶段的35例患者中有34例成功接受了研究方案并按计划完成了手术。所有入组人群中，74.3%（26/35）的患者为淋巴结阳性，85.7%（30/35）的患者为IIA/IIB期，14.3%（5/35）的患者为IIIA期，74.3%（26/35）的患者基线HER2表达为IHC 2+，25.7%（9/35）为IHC 1+。

 

△患者基线特征

 

研究达到了第一阶段的主要终点，ORR达74.3%（26/35），包括26例部分缓解（PR）和9例疾病稳定（SD）。34例手术患者中无患者达到病理完全缓解（pCR）。所有35例患者都报告了治疗相关不良事件（TRAEs），≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为65.7%（23/35），最常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞减少（48.6%，17/35）、白细胞减少（28.6%，10/35）、贫血（22.9%，8/35）、腹泻和血小板计数减少（各11.4%，4/35）。对13例患者进行了以G-CSF为主的支持治疗后，未发生≥3级的中性粒细胞减少AE，无间质性肺病（ILD）及治疗相关死亡报道。

 

△疗效汇总和疗效瀑布图

 

△常见（≥20%）的TRAEs

 

 

SHR-A1811在HR+/HER2-L乳腺癌患者新辅助治疗中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。研究的第二阶段正在进行中。

 

 

在乳腺癌患者中，约有55%存在HER2低表达，而且相较于HR-乳腺癌，HR+乳腺癌的HER2低表达比例更高（55.2%vs 28.1%），具有更低的Ki-67指数和更小的肿瘤直径^[2-3]。目前，HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助治疗以化疗和内分泌治疗为主，但总体的病理完全缓解（pCR）较低，仅为5%～10%；而且HER2低表达患者的pCR率低于HER2零表达患者^[4]。此外，有关pCR能否作为EFS、RFS替代终点的问题仍有争议，临床研究也评价了ORR、RCB等其他指标作为新辅助治疗替代终点，并且使用Ki-67增殖指数、术前内分泌预后指数（PEPI）等标志物来选择对新辅助治疗反应更好的患者。

 

DB-04研究^[5]证实了T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的疗效，开启了临床对HER2低表达分类治疗的关注。SHR-A1811是我国自主研发的新型HER2 ADC，由一种人源化HER2靶向单克隆抗体（曲妥珠单抗），通过新型可裂解的四肽连接子与DNA拓扑异构酶I抑制剂(SHR169265)偶联而成，尤其是载荷SHR169265加入了手性环丙基，优化结构，使其具有更好的稳定性和膜透性，从而增强“旁观者效应"^[6]。2024年发表于JCO的I期临床试验显示，SHR-A1811在多种既往多线治疗失败的晚期实体瘤中均展现了显著的抗肿瘤活性，其诱导的肿瘤反应不仅强烈且持久^[7]。

 

我们这项研究将SHR-A1811用于HR+/HER2低表达早期乳腺癌的新辅助治疗，显示了较高的疗效，ORR达74.3%，尽管没有患者达到pCR。再者，SHR-A1811的安全性可控，常见的≥3级TRAEs以血液学毒性为主，此类不良事件的临床管理经验成熟；该研究中没有发现间质性肺病（ILD）事件。新型ADC用于新辅助治疗已有研究报道。例如2022年SABCS大会报道的TALENT研究^[8]，T-DXd用于HR+/HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的ORR为75%，仅有1/17例患者达到pCR。这两项研究均显示相当水平的ORR和pCR率。未来我们会进一步报道次要终点RCB、EFS等相关数据。另外值得注意的是，本次SABCS大会还报道了SHR-A1811单药或联合小分子TKI吡咯替尼HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的Ⅱ期FASCINATE-N研究^[9]，结果显示二者的pCR率分别为63.2%和62.5%，与标准方案PCbHP（白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗64.4%）疗效相当。

 

总之，SHR-A1811作为一种新型的HER2 ADC，在本项研究用于HR+/HER2低表达乳腺癌患者新辅助治疗中，表现了积极的抗肿瘤活性和可控的安全性，是此类患者一种潜在的新辅助治疗策略。

 

研究sub焦得闯教授现场参会

 

参考文献

 

[1]Zhenzhen Liu，et al.SHR-A1811 as Neoadjuvant Treatment in Patients with HR-Positive，HER2-

 

low Breast Cancer:The first-stage results from an open-label，single-arm，two-stage，phase II clinical triall.SABCD 2024;PS3-07

 

[2]Prat A，Bardia A，Curigliano G，et al.An Overview of Clinical Development of Agents for Metastatic or Advanced Breast Cancer Without ERBB2 Amplification(HER2-Low).JAMA Oncol.Published online September 15，2022.doi:10.1001/jamaoncol.2022.4175

 

[3]Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488

 

[4]Denkert C，Seither F，Schneeweiss A，et al.Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer:pooled analysis of individual patient data from four prospective，neoadjuvant clinical trials.Lancet Oncol.2021;22(8):1151-1161.doi:10.1016/S1470-2045(21)00301-6

 

[5]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[6]Herui Yao，et al.Safety，tolerability，pharmacokinetics，and antitumor activity of SHR-A1811(a HER2-targeting ADC)in HER2-expressing/mutated advanced solid tumors:a global phase 1，multi-center，first-in-human study.2023 AACR，CT175.

 

[7]Yao H，Yan M，Tong Z，et al.Safety，Efficacy，and Pharmacokinetics of SHR-A1811，a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate，in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors:A Global Phase I Trial.J Clin Oncol.2024;42(29):3453-3465.doi:10.1200/JCO.23.02044

 

[8]San Antonio Breast Cancer Symposium 2022：TRIO-US B-12 TALENT:Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan(T-DXd)with or without anastrozole for HER2-low，HR+early-stage breast cancer

 

[9]Junjie Li，et al.HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant

 

Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer:a Prospective，Randomized，Open label，Phase 2 Trial.SABCD 2024;GS1-04