刘强教授

中山大学孙逸仙纪念医院

　　NeoSphere研究——解释病理完全缓解（pCR）如何预测预后

　　本届会议上公布了NeoSphere研究的5年随访结果，研究评估了4个周期的多西他赛（D）和/或曲妥珠单抗（T）和/或帕妥珠单抗（P）新辅助治疗的疗效，该研究关于PCR的分析是促使帕妥珠单抗被美国FDA批准用于HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗，并纳入NCCN指南推荐的临床试验，其早期结果显示曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合多西他赛化疗时能显著提高患者的病理完全缓解率（pCR）。

　　刘强教授介绍，该试验的设计是将患者分为四个治疗组，在手术前使用曲妥珠单抗±帕妥珠单抗+多西他赛治疗4个疗程，或者帕妥珠单抗+多西他赛治疗4个疗程，手术后继续使用FEC方案治疗3个疗程；或者术前只用双靶向药物治疗，而将多西他赛和FEC方案应用在术后的辅助治疗方案中。

　　虽然将新辅助化疗分成术前和术后两个部分，仅在术前使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛治疗4个疗程，但NeoSphere研究的PCR仍然与远期预后有很好的关联。5年随访结果显示，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合多西他赛新辅助治疗的患者，不仅pCR更高，而且DFS与PFS也更长。刘强教授分析到：对于HER-2阳性乳腺癌，双靶向治疗加多西他赛在整个治疗中的起到的作用可能高于手术后的FEC化疗，所以虽然该试验中患者只在术前接受了4个周期的治疗，手术时pCR率的提高已经可以反映患者远期预后的改善。因此该研究得出了一个结论， 在不同治疗方案中，pCR的提高与远期预后的获益一致。

　　结合这项研究的结果，刘强教授认为如果某一个方案能够提高患者的pCR率，那么这个方案就有提高患者DFS的可能，尽管其提高程度会被其他因素稀释。不过刘强教授也指出，除了在HER-2阳性乳腺癌或存在特别有效的药物时，新辅助治疗的未来趋势还是在术前完成所有治疗，NeoSphere研究这种将化疗分成术前和术后两个部分的研究设计会逐渐减少，而更加强调在术前新辅助治疗阶段完成全疗程的治疗，因为这样能将新辅助治疗的目的最大化，能够最大程度的缩小肿瘤和更加准确地反映患者的预后以及对治疗的整体反应。

　　WSG-ADAPT研究 ——对于三阳性乳腺癌化疗未必是必不可少的

　　WSG-ADAPT研究是使用TDM1联合或不联合内分泌治疗新辅助治疗12周，针对HER-2阳性且激素受体阳性的早期乳腺癌。在刘强教授看来，这是个很有意思的研究，因为ER阳性的患者大约占到Her2阳性的一半左右，ER+/Her2+和ER-/Her2+是两种截然不同的乳腺癌，ER和Her2信号通路又相互交联，同时靶向ER和Her2信号通路对于一些化疗耐受性差或不愿化疗的患者是很好的尝试。该研究和以前的EGF3008/Tandem试验类似，均提示

　　“对于激素受体阳性、HER-2阳性的患者，不要只考虑化疗。”

　　WSG-ADAPT研究中，研究者使用T-DM1取代多西他赛+曲妥珠单抗，然后联合内分泌治疗，显示了单用T-DM1或T-DM1+内分泌治疗在三阳性乳腺癌（激素受体阳性、HER-2阳性）中的治疗价值。结果显示，T-DM1在这类患者中能取得较高的pCR率，单药应用达到了40.5%，联合内分泌治疗后略有提高，为45.8%，而同期使用曲妥珠单抗+内分泌治疗的PCR率仅为6.7%。更重要的是，接受这些治疗的患者副作用都很少。

　　刘强教授解释道，对于激素受体阳性、HER-2阳性的三阳性乳腺癌患者，虽然指南中建议患者应接受化疗、靶向和内分泌治疗，但因为化疗和内分泌治疗往往无法同步应用，故目前临床上的新辅助治疗方案仍以化疗联合靶向治疗为主。但ADAPT研究显示，除化疗之外，靶向治疗联合内分泌治疗，尤其是在使用T-DM1这种即具有靶向精准制导，又具备细胞毒效应的特殊的靶向药物-抗体耦联药物时，取得了很好的疗效。这就提示，对于三阳性乳腺癌，选择内分泌联合T-DM1治疗也是完全可行的，既为患者免除了传统化疗之苦，同时又让肿瘤接受到了靶向、内分泌和细胞毒杀伤的三重抑制，获得较高的pCR。这项研究初步显示出T-DM1在Her2阳性乳腺癌患者中较好的治疗效果和很好的安全性。

　　HER-2靶向治疗耐药后的晚期乳腺癌——应持续抑制HER-2通路

　　在点评ASCO2015的重要研究之外，刘强教授还介绍了有关HER-2阳性晚期乳腺癌维持治疗的一些注意事项。刘强教授表示，HER-2阳性乳腺癌是一类特殊的乳腺癌，这类肿瘤绝大部分依赖于HER-2通路来驱动肿瘤细胞的增殖。HER-2阳性晚期乳腺癌患者之前可能已经接受过曲妥珠单抗治疗，可能发生耐药，出现肿瘤复发和进展，但在这样的情况下仍然需要持续关注和抑制HER-2通路。

　　“因为如果不针对该通路（HER-2）进行靶向治疗，也就相当于肿瘤增殖的途径更多、增殖更凶猛。”

　　曲妥珠单抗是目前应用最广泛，也是在中国应用的主要HER-2靶向药物。因此在临床中治疗曾经接受过曲妥珠单抗的HER-2阳性晚期乳腺癌时，首先需要区分曲妥珠单抗原发耐药和继发耐药，随后再根据耐药类型给予相应处理。所谓原发耐药，是指在曲妥珠单抗辅助治疗期间或完成1年标准方案治疗后12个月内疾病复发，或晚期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗首次病情评估时即发现疾病进展。而继发耐药则是指在完成曲妥珠单抗1年标准方案治疗12个月之后出现疾病复发或转移，或晚期乳腺癌初始使用曲妥珠单抗治疗评估有效，后来才出现疾病进展。

　　对于曲妥珠单抗原发耐药患者，可能需要换用靶向药物，如换用拉帕替尼，或在曲妥珠单抗基础上联合依维莫司——BOLERO-3试验显示，联合曲妥珠单抗和依维莫司可逆转肿瘤细胞对曲妥珠单抗的原发耐药。对于曲妥珠单抗继发耐药患者，常常考虑保留曲妥珠单抗，换用其他化疗药物。因为在原发耐药时，肿瘤细胞对药物有抵抗，曲妥珠单抗的作用有限。但在继发耐药时，曲妥珠单抗治疗有效，但肿瘤细胞进化出了其他增殖通路来支持细胞生长，此时主要是对化疗耐药，而抗Her2仍然有效。如果此时撤掉针对HER-2通路的抑制，肿瘤细胞就会通过Her2通路和新的生长通路来刺激细胞增殖，从而增长得更快。

　　在ASCO2015上还有很多与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1以及其他抗HER-2靶向药物有关的应用研究，涉及了辅助治疗、新辅助治疗、晚期乳腺癌等多个领域。我们相信，作为乳腺癌管理中的重要支柱之一，HER-2靶向治疗将进一步得到优化和完善，发挥更大的作用。