编者按：2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日至17日在西班牙巴塞罗那盛大召开，公布了多项泌尿肿瘤领域的研究进展。RC48（维迪西妥单抗）等创新抗体偶联药物（ADC）在尿路上皮癌领域（UC）取得了显著突破，展现出巨大潜力，引发广泛关注。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特别邀请中山大学附属第一医院泌尿外科陈俊星教授现场剖析RC48在UC的最新进展并展望其在泌尿肿瘤领域的未来趋势。

 

陈俊星教授：回顾过去30多年，尿路上皮癌的治疗进展相对有限，晚期患者的全身治疗主要依赖于基于铂类的化疗方案。然而，近10年来，随着免疫治疗的兴起，我们在这一领域取得了显著进展。尽管目前免疫治疗的单药应用尚未带来革命性的突破，但ADC药物的出现，特别是ADC联合免疫治疗模式，为晚期尿路上皮癌一线、新辅助、辅助治疗带来了全新的治疗选择。

 

国内自主研发的RC48，作为一种HER2 ADC药物，在C005、C009、C014等研究中表现出色[1-3]，无论是晚期一线还是二线治疗，其客观缓解率（ORR）均远超传统化疗，与进口且目前尚不可及的维恩妥尤单抗等明星ADC药物相比，数据同样具有竞争力。尤为值得一提的是，RC48在早期围术期治疗领域也展现出巨大潜力，如ASCO 2024年会上报告的C017研究显示[4]，RC48联合特瑞普利单抗用于术前新辅助治疗，病理完全缓解率（pCR）高达61.3%，这一数据远超以往免疫联合化疗或单一治疗的效果，预示着ADC联合免疫疗法在尿路上皮癌治疗中的广阔前景。

 

陈俊星教授：传统的MIBC新辅助治疗主要基于铂类化疗，但其存在副作用大、患者耐受性差及疗效有限等问题。随着ADC联合免疫疗法的兴起，特别是其在晚期一线治疗中展现出的卓越疗效，C014研究中，RC48联合免疫治疗ORR高达76%。我们考虑将这种高效的治疗方案前移至围术期，以进一步提高肿瘤缓解率。此外，近年来，尿液肿瘤DNA（utDNA）等液态活检在尿路上皮癌领域的研发和应用较多，并且展现了积极的监测和预后价值。通过utDNA监测可以更早地发现疾病复发，从而指导后续强化治疗策略。在此背景下，我们启动了PUNCH02研究，旨在探索RC48联合替雷利珠单抗在MIBC保膀胱治疗中的效果。

 

临床完全缓解（cCR）的标准以往定义为尿液细胞学正常和MRI成像正常，但这一标准仍有不足之处。因此，该研究的一大亮点是引入了尿液肿瘤DNA（utDNA）作为疗效评估的新标准，研究中utDNA定义的cCR率定义为达到cCR且utDNA阴性。研究纳入cT2-4aN0M0期、HER2过表达（IHC 2+或3+）的MIBC患者，在经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）后接受替雷利珠单抗和RC48的联合治疗。截至2024年3月，已入组10例患者，结果显示utDNA定义的cCR率高达70.0%，特别是在HER2（3+）及单发肿瘤患者中，cCR率更是达到了100%。

 

这一结果不仅为更多MIBC患者提供了保膀胱的机会，还显著增强了医患双方对保膀胱治疗的信心。通过utDNA监测，我们能够更精准地筛选出适合保膀胱治疗的患者，从而在保证疗效的同时，最大限度地提高患者的生活质量。未来，随着utDNA监测时间的延长和数据的积累，我们有理由相信，这种全身治疗方案与液态活检结合的模式将在MIBC保膀胱治疗中发挥更加重要的作用。

 

这项研究的积极结果具有重要的临床意义。在提升MIBC患者生存质量方面，保膀胱策略显得尤为重要，尽管当前标准治疗方案仍倾向于全膀胱切除。鉴于患者普遍对保留膀胱功能的强烈愿望，随着治疗模式的不断改进，尤其是在新辅助治疗领域，可以实现更高比例的cCR水平。我们创新性地引入utDNA液态活检作为评估工具，与传统cCR标准相结合，旨在更精确地识别那些接近或已达到病理PCR（病理完全缓解）状态的患者。通过这一细致的治疗效果筛查与utDNA的精准分类，我们期望能为患者提供更加个性化的保膀胱治疗方案，从而显著提升其治疗效果与生活质量。

陈俊星教授：对于RC48的未来探索，我认为有几个方面尤为值得期待。首先，鉴于RC48的疗效高度依赖于HER2表达水平，随着检测技术的不断优化和标准化，我们将能够更精准地筛选出HER2过表达患者，从而确保药物的有效应用。这不仅将提高治疗的精准度，也将为患者带来更好的治疗体验和预后。

 

其次，除了目前广泛应用的全身静脉给药方式外，我们还在积极探索RC48的局部给药途径，如直接膀胱灌注。这种给药方式可能更直接地作用于病灶部位，减少全身副作用，同时提高局部药物浓度，进一步增强治疗效果。这是一个非常具有前景的研究方向。

 

另外，核素标记技术的引入也为RC48的应用开辟了新的可能性。通过核素标记，我们可以实现药物的精准定位和靶向递送，提高治疗效率。特别是针对类似前列腺特异性膜抗原（PSMA）这样的特异性靶点，核素标记的RC48可能成为前列腺癌等肿瘤诊断和治疗的新利器。

 

此外，对于HER2低表达（1+）患者，相关研究也在不断深入，未来或将为更多患者带来福音。

 

最后，ADC药物的联合应用策略正成为研究的前沿热点。其中，ADC与免疫治疗的联合疗法展现出了协同增效的潜力，旨在通过不同机制共同作用于肿瘤，提升治疗效果。此外，针对更晚期患者，ADC药物间的联合应用模式也在积极探索中，这种策略通过针对多个不同靶点进行靶向化疗，旨在为患者提供更加全面和个性化的治疗方案。这些联合应用的研究方向均具有重要的科学价值，值得我们深入探索以优化治疗效果。

 

 

▌参考文献：

 

1.SHENG X，YAN X，WANG L，et al.Open-label，Multicenter，Phase II Study of RC48-ADC，a HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate，in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma[J].Clin Cancer Res，2021，27(1):43-51 ASCO 2019，2019.06

 

2.Sheng X，He Z，Han W，et al.An open-label，single-arm，multicenter，phase II study of RC48-ADC to evaluate the efficacy and safety of subjects with HER2 overexpressing locally advanced or metastatic urothelial cancer(RC48-C009)[J].2021.

 

3.Zhou，L.，Xu，H.，Li，S.，et al.Study RC48-C014:Preliminary results of RC48-ADC combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.(2022):515-515.

 

4.Sheng X，Yang K，Ji Y，et al.Preliminary efficacy and safety results from RC48-C017:A phase II study of neoadjuvant treatment with disitamab vedotin plus toripalimab in patients with muscle invasive bladder cancer(MIBC)with HER2 expression[J].ASCO 2024.