此项国际、多中心、以医院为基础的回顾性队列研究纳入了2000年1月到2020年12月间全球78个中心4709名携带BRCA变异的年轻乳腺癌患者，2143例（45.5%）为激素受体阳性，其余为激素受体阴性。该研究要求患者年龄≤40岁，携带BRCA1和/或BRCA2致病变异（PV），排除激素受体状态未知、其他恶性肿瘤史、未知的BRCA变异、新发Ⅳ期乳腺癌患者。通过免疫染色评估患者激素受体状态、免疫组化（IHC）及荧光原位杂交（FISH）确定HER2状态。对患者数据进行统计分析，以调查激素受体（HR）状态对携带BRCA变异的年轻乳腺癌患者临床行为及结果的影响。主要终点为无病生存期（DFS），次要研究终点包括乳腺癌特异性生存期（BCSS）、总生存期（OS）、复发类型（局部或远处、继发性乳腺和非乳腺恶性肿瘤）以及随时间推移的复发模式。
根据激素受体状态分析
激素受体阳性较激素受体阴性患者携带gBRCA2变异比例（65.0%vs 10.2%，P<0.001）、伴有HER2阳性比例更高（11.0%vs 4.0%，P<0.001）；而淋巴结受累（45.4%vs 57.4%，P<0.001）、肿瘤分级3级（51.3%vs 82.7%，P<0.001）的比例更少；接受化疗(87.2%vs 96.5%，P<0.001)、保乳手术（33.1%vs 44.0%，P<0.001）的可能性更小；两个亚群从确诊乳腺癌到BRCA检测的中位检测时间分别为5.6个月和5.1个月。
中位随访7.9年，激素受体阳性乳腺癌报告720例（33.6%）DFS事件，激素受体阴性乳腺癌为966例（37.6%）。激素受体阳性BRCA变异携带者较激素受体阴性患者的远端复发比例更高（13.1%vs 9.6%，P<0.05），继发乳腺恶性肿瘤比例更低（9.1%vs 14.7%，P<0.001）。二者在局部复发、继发非乳腺恶性肿瘤方面无显著差异。激素受体阳性BRCA变异携带者在确诊后的3年内DFS事件风险增加，3-10年保持稳定；而激素受体阴性BRCA变异携带者则在确诊2年内DFS事件风险增高，3-4年逐渐下降，随后缓慢增加，至第8年与激素受体阳性患者相当（图1）。
图1.对激素受体阳性/阴性患者DFS事件予以Epanechnikov kernel-smoothed年度复发风险比分析
激素受体阳性患者8年DFS率为65.8%，激素阴性患者为63.4%（图2A）。在确诊乳腺癌的前5年内，激素受体阳性患者的DFS更好，调整后的HR（aHR）为0.77，95%CI 0.65-0.91（图2B）；在5年以后二者未见显著差异，aHR为0.91，95%CI 0.75-1.12（图2C）。
图2.激素受体阳性/阴性患者DFS
激素受体阳性患者8年BCSS率为88.9%，激素受体阴性患者为87.8%。前5年激素受体阳性患者BCSS较好，aHR=0.65，95%CI 0.47-0.89；5年后未见显著性差异，aHR=1.22，95%CI 0.88-1.68。激素受体阳性患者8年OS率为88.1%，激素受体阴性患者为87.1%。前5年激素受体阳性患者OS更好aHR=0.66，95%CI 0.48-0.89；5年后同样未见显著差异，aHR=1.12，95%CI 0.82-1.51。可见激素受体阳性与阴性相比，DFS、BCSS、OS随时间变化，且与激素受体状态存在相互作用。
在基于BRCA基因亚型的进一步分析中，激素受体状态对携带BRCA1变异患者的预后影响差异很小；而在携带BRCA2变异患者中，激素受体阳性患者较阴性患者在前5年预后加好，5年以后预后较差。将ER和/或PgR表达的临界值由10%调降为1%，仅纳入HER2阴性患者分析发现其主要结果与总体人群结果一致。
根据肿瘤亚型分析
在符合本条件的4363例携带BRCA变异的年轻乳腺癌患者中，612例（14.0%）为Luminal A型、1038例（23.8%）为Luminal B型、2373例（54.4%）为三阴性（TNBC）、340例（7.8%）为HER2阳性。其中TNBC患者最为年轻，确诊时T1较少、淋巴结受累较少，但具有更高的携带BRCA1变异比例；Luminal A患者中90.8%为肿瘤2级，53.3%为T1，76.8%携带BRCA2变异，75.0%接受过化疗；Luminal B患者中89.2%为肿瘤3级，38.8%为T1，56.8%携带BRCA2变异，93.2%接好过化疗。
在Luminal A、Luminal B、TNBC、HER2阳性患者人群中，DFS事件依次为211(34.5%)例，332(32.0%)例，890(37.5%)例、112(32.9%)例；8年DFS率依次为60.8%、69.7%、63.5%、65.5%（图3A）；8年BCSS率依次为88.7%、90.5%、87.8%、87.6%（图3B）；8年OS率依次为87.8%、90.1%、87.0%、87.2%（图3C）。
图3.根据乳腺癌亚型分析患者预后
此项研究是目前全球范围内针对携带BRCA变异年轻乳腺癌患者的最大规模研究，为激素受体状态及乳腺癌亚型对预后的评估价值提供了参考依据。在普通人群中，激素受体阳性往往被认为是预后良好的预测因素，虽然在确诊2-3年回出现复发高峰，但在后续复发风险在确诊20年内几乎不变。然而此项研究提示，对于携带BRCA变异的年轻乳腺癌患者，激素受体阳性似乎并非预后良好的预测因素，显示出了较激素受体阴性人群更强的侵袭性。
从此项研究的数据来看，激素受体阳性人群较阴性人群8年DFS率差异仅升高了2.4%。激素受体阳性人群的复发风险在前5年低于激素受体阴性人群，随后未见差异。激素受体阴性患者在超过5年的长期随访中，患者复发风险进行性地增加，可能与其晚期继发的乳腺/非乳腺恶性肿瘤相关。继发性或对侧性乳腺癌风险较高也正是携带BRCA1变异的激素受体阴性乳腺癌的主要特征之一。在OS方面，8年随访中激素受体阳性和阴性患者表现类似，但之后阳性患者的表现更差，从而反映了携带BRCA变异的激素受体阳性患者OS事件较激素受体阳性全人群患者更早到来，提示对于此类患者可以应用升阶梯方案来降低复发风险。
在乳腺癌全人群中，Luminal A型患者往往较其他亚型侵袭性更低、预后更好。在本研究中却发现，携带BRCA变异的Luminal A型人群与其他亚型人群在DFS方面并无显著优势。该结果可能引起临床对此类特定人群预后的担忧，并加强对BRCA变异的关注。假如进一步的研究确证了携带BRCA突变Luminal型患者具有更强的侵袭性，那么在此类患者中予以基因检测，并指导临床实施更强化的治疗方案可能是值得的。
该研究的数据跨越20年之久，在不同地域、不同诊疗中心存在不同的疾病特征与治疗方案，且相关检测和疗效评估均由当地诊疗机构实施，因此可能存在诸多不足之处。但该研究数据的公布仍为临床提供了宝贵的诊疗警示，尤其对于携带BRCA变异的年轻乳腺癌患者，激素受体阳性并不一定代表更好的预后。通过充分了解该患者群体疾病特征及诊疗需求，并针对性的实施强化治疗方法，极有可能降低患者的复发风险，从而满足患者的治疗需求。
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号CN-143268
有效期：2025-9-9
文献来源：Arecco L，Bruzzone M，Bas R，et al.Impact of hormone receptor status and tumor subtypes of breast cancer in young BRCA carriers.Ann Oncol.2024;35(9):792-804.doi:10.1016/j.annonc.2024.06.009
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