肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）作为泌尿系统三大恶性肿瘤之一，其病理类型以肾透明细胞癌(clear cell RCC，ccRCC)为主，其余可归类为肾非透明细胞癌(non-clear cell RCC，nccRCC)。伴有癌栓的局部进展期RCC外科治疗是临床难题之一，第40届欧洲泌尿外科学会（EAU）年会（3月21-24日）以Oral形式公布了新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼（Axitinib）治疗伴有下腔静脉癌栓（IVC-TT）肾细胞癌的基于倾向评分匹配的围手术期、病理学和肿瘤学结果（摘要号A0766）^[1]。《肿瘤瞭望》在EAU现场邀请通讯作者、中国人民解放军总医院顾良友教授解读这项研究，并分析新辅助靶免联合治疗的探索前景。

 

顾良友教授：下腔静脉癌栓形成是局部进展期RCC的重要临床特征，尤其当癌栓累及肾静脉、下腔静脉或延伸到右心房时，将显著增加手术的复杂性和难度。对于伴有癌栓的局部进展期RCC患者，肾根治性切除联合癌栓取出术是首选的治疗方式，但术中需面临血管重建、大出血风险控制及肺栓塞预防等多重挑战。值得注意的是，癌栓的Mayo分级（反映癌栓累及水平）与手术风险呈正相关，分级越高（如MayoⅣ级累及右心房），围手术期并发症的发生率和严重程度显著增加。综上，降低癌栓高度和分级是迄今未被满足的重要临床需求。

 

顾良友教授：伴有IVC-TT，尤其是高位癌栓的肾癌患者手术难度较大，围手术期风险高，除了采取针对性的技术改进和手术策略优化，本团队致力于通过术前新辅助治疗降低癌栓分级。在新辅助治疗方案选择方面，考虑到既往单药靶向治疗降低癌栓级别的效果有限，基于III期RENOTORCH中免疫检查点抑制剂（ICI）特瑞普利单抗联合血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿昔替尼用于不可切除或转移性RCC一线治疗的良好结果，我们在单臂Ⅱ期NEOTAX研究（注册号：ChiCTR2000030405）中探索了特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗方案^[2]。

 

NEOTAX研究在2020年3月-2023年10月期间纳入29例伴Ⅱ-Ⅳ级IVC-TT、拟行根治性肾切除术联合下腔静脉癌栓取出术的ccRCC患者（临床分期：cT3b/c，cN0/1，cM0/1），术前进行特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3w）联合阿昔替尼（5mg，BID）治疗4周期，治疗完成后6周内进行手术切除，最终有25例患者完成治疗并纳入分析。2024年ESMO发布的研究结果显示，接近44%的患者实现癌栓降级，几乎所有患者的癌栓高度都有降低。实现癌栓降级后，可有效缩小手术范围，降低手术难度，减少围手术期风险，提高手术成功率。

 

这项入选2025 EAU的研究（摘要号A0766）是基于前期NEOTAX研究，纳入接受新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗后行下腔静脉癌栓切除术的21例患者，旨在比较接受靶免联合治疗的伴IVC-TT的ccRCC患者与历史阴性队列的围手术期结局、肿瘤学获益及病理缓解的差异。研究结果显示，47.6%患者在新辅助治疗后IVC-TT的Mayo分级降低。靶免联合组的术中估计失血量（800 ml vs 2000 ml，P=0.029）、输血率（57.1%vs 90.5%，P=0.014）及总输血量（540 ml vs 1510 ml，P=0.013）均显著低于对照组，术后并发症无显著差异。原发灶（PT）与癌栓（TT）的病理缓解率分别为9.5%和19.0%。原发灶与癌栓出现主要病理缓解（MPR）及完全病理缓解（pCR）的特征是肿瘤浸润淋巴细胞水平显著更高（P=0.023和P=0.018）。靶免联合组与对照组的中位随访时间分别为34.3（15.4-53.7）个月和25.4（12.3-34.8）个月，中位无进展生存期（PFS）分别为28.2个月（95%CI:20.5-36.0）和15.0个月（95%CI:10.9-19.1），总生存期（OS）分别为41.9个月（95%CI:18.8-65.0）和40.9个月（95%CI:11.9-69.8）。多变量Cox回归分析显示，新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗是伴有IVC-TT的ccRCC患者PFS（HR=0.254；95%CI:0.098-0.660；P=0.005）与OS（HR=0.231；95%CI:0.062-0.869；P=0.030）的独立预后因素。

 

我们从这项研究中可以看出，相较于直接手术，新辅助特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗可为IVC-TT患者提供更优的围手术期及肿瘤学结局。相较于原发灶，癌栓出现更好的病理缓解。这为伴有IVC-TT的ccRCC患者围手术期管理提供了新策略。

 

顾良友教授：靶免联合方案在晚期RCC中的研究和应用已证明其安全性可控可管理，而且临床医生对靶免联合治疗的副作用管理经验已有积累。在新辅助场景下，靶免联合治疗应用的时间会更短一点，一般在三个月左右，相比晚期患者的用药时间更短，所以安全性会更好一些。

 

II期NEOTAX研究证实新辅助特瑞普利单抗联合阿昔替尼具有良好安全性特征，治疗相关不良事件（TRAE）大多为1-2级，3级TRAE不超过30%，未观察到4/5级TRAE事件，且无因TRAE导致手术延期的病例。

 

顾良友教授：探索新辅助靶免联合治疗的优势人群有助于更加精准地实施治疗。根据过去的临床经验，Mayo II级及以上癌栓有必要进行降级，而且在既往新辅助靶向治疗研究中对TKI的治疗反应更好；透明细胞肾细胞癌亚型对靶免联合治疗的反应会更好一些，因此II期NEOTAX研究入组了癌栓Mayo分级II级以上的透明细胞癌患者。在分子机制方面，既往我们开展的免疫细胞分析有一些初步发现，比如术前和术后样本中的T细胞亚群与ccRCC伴癌栓患者的新辅助治疗疗效可能相关，2025 EAU的这项结果显示原发灶与癌栓出现MPR及pCR的特征是肿瘤浸润淋巴细胞水平显著更高。希望未来能开展更多研究，整合临床特征、分子机制及影像学评估结果对患者进行分型，以更精准地指导疗效预测。

 

展望未来，我们团队将继续深化对新辅助治疗疗效预测的研究。基于现有的临床队列数据，我们正致力于开发更加精准的预测模型，以筛选出最可能从新辅助靶免疫联合治疗中获益的患者群体。

 

顾良友教授：当前新辅助靶免联合治疗的研究证据主要源于Ⅱ期单臂试验（如NEOTAX研究分析了25例患者），需通过更大规模的多中心研究提升证据等级。鉴于Ⅲ期RCT研究的样本量很大及成本高昂，我们初步计划先开展Ⅱ期RCT试验。若未来能推进至III期RCT研究，个人认为研究终点应涵盖肿瘤客观缓解率（ORR）、病理缓解率、PFS和OS等指标。

 

顾良友教授：新辅助靶免联合方案在肾癌外科综合治疗中展现重要临床价值，涵盖术前缩瘤、免疫微环境重塑及癌栓降级等关键环节。除了在伴有静脉癌栓的患者中开展NEOTAX研究，我们团队还尝试将靶免联合方案应用于淋巴结转移、肿瘤直径较大或癌细胞侵犯肾被膜以外的人群，并探索了缩瘤保肾的可能性。全球范围内新辅助靶免联合研究持续开展，但现有证据多来自II期单臂研究。例如，上海交通大学医学院附属仁济医院在《癌症免疫治疗》(JITC)刊登了特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗局部晚期ccRCC的II期临床研究结果^[3]；南京鼓楼医院研究团队在2024年ASCO-GU年会上分享了替雷利珠单抗联合阿昔替尼作为ccRCC新辅助治疗的前瞻性临床研究结果^[4]。

 

《2023 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》将阿昔替尼联合阿维鲁单抗（avelumab）列为ccRCC（仅适用于高复发风险患者）新辅助治疗的Ⅲ级推荐，标志着其在术前治疗中的初步认可。未来需整合各中心的回顾性/前瞻性数据，开展更大样本量的研究，积累生存获益的证据，进而提高靶免联合方案的临床接受度。

 

顾良友教授：在晚期肾癌一线治疗领域，TKI和ICI靶免联合方案已获多项III期随机对照研究验证，包括KEYNOTE-426（帕博利珠单抗+阿昔替尼）、JAVELIN Renal 101（阿维鲁单抗+阿昔替尼）、CheckMate-9ER（纳武利尤单抗+卡博替尼）、CLEAR（帕博利珠单抗+仑伐替尼）及RENOTORCH（特瑞普利单抗+阿昔替尼）。《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南》已将TKI联合PD-1抑制剂方案纳入转移性或不可切除ccRCC中高危患者一线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）。对于靶免联合治疗，TKI的选择需要综合考虑疗效、安全性以及药物可及性：以阿昔替尼为基础的靶免联合方案展现出了不俗的疗效、较为良好且稳定的安全性，而且阿昔替尼是所有TKI中在国内唯一有RCC适应症的TKI，可及性佳。目前双免方案在国内接受度不高，阿昔替尼联合PD-1抑制剂已成为国内转移性或不可切除ccRCC中高危患者的首选。

 

靶免联合治疗在新辅助和辅助治疗领域的研究证据还不是很多，但目前已取得的成功经验为围手术期研究提供了科学依据，期待随着更多药物的可及性增加，研究人员能探索更丰富的靶免联合方案，拓展其在肾癌治疗中的应用场景，为患者带来更多的获益。

 

参考文献

 

[1]Cheng P.，Xiaohui D.，Jinhang L.，Qiyang L.，Qilong J.，Jialong S.，Xu B.，Haiyi W.，Xu Z.，Baojun W.1，Xin M.，Qingbo H.，Liangyou G.，et al.Neoadjuvant toripalimab plus axitinib for renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus:Perioperative，pathological and oncological outcomes based on propensity-score matching.2025 EAU，A0766.

 

[2]Gu L，Peng C，Liang Q，et al.Neoadjuvant toripalimab plus axitinib for clear cell renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus:NEOTAX，a phase 2 study.Signal Transduct Target Ther.2024 Oct 4;9(1):264.

 

[3]Huang J，Wang Y，Xu F，et al.Neoadjuvant toripalimab combined with axitinib in patients with locally advanced clear cell renal cell carcinoma:a single-arm，phase II trial.Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e008475.doi:10.1136/jitc-2023-008475