古城含韵，吸引四海英才。2024年11月14~17日，中国整合肿瘤学大会（CCHIO）与亚洲肿瘤学年会（AOS）在西安同期召开，使其成为了全球肿瘤学界的一次深度整合。在2024 CCHIO整合妇科肿瘤分会场，浙江省肿瘤医院朱笕青教授作报告《铂耐药复发卵巢癌的精准诊治》。
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古城含韵，吸引四海英才。2024年11月14~17日，中国整合肿瘤学大会（CCHIO）与亚洲肿瘤学年会（AOS）在西安同期召开，使其成为了全球肿瘤学界的一次深度整合。在2024 CCHIO整合妇科肿瘤分会场，浙江省肿瘤医院朱笕青教授作报告《铂耐药复发卵巢癌的精准诊治》。
朱笕青教授
浙江省肿瘤医院
妇瘤外科主任、主任医师
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员
CSCO妇科肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会委员
中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会副主任委员
大部分卵巢癌患者会经历复发或进展，最终发展为铂类耐药。尽管近年来卵巢癌治疗取得了一定进展，但中位生存期依然较短，治疗手段有限。铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗策略包括非铂类化疗、抗血管生成药物、PARP抑制剂、免疫治疗和靶向治疗等。
非铂类化疗药物
在铂耐药复发卵巢癌中开展的一系列III期研究显示，尽管有多种化疗药物可供选择，但最佳药物并不确定；二线化疗药物一般选择非铂单药，有效率为10％～20％，中位无进展生存（PFS）约3-4个月，中位总生存（OS）约9-12个月。采用联合化疗方案并不增加疗效，只增加毒性。
抗血管生成药物：贝伐珠单抗
Ⅲ期临床研究AURELIA在361名符合入选标准的铂耐药复发卵巢癌患者中对比非铂单药化疗（紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星或拓扑替康）与化疗联合贝伐珠单抗治疗。采用非铂单药联合贝伐珠单抗并用后者维持治疗，PFS优于非铂单药化疗（HR=0.48；P≤0.001），但OS无显著性差异（HR=0.85；P≤0.174）。客观缓解率（ORR）在单药化疗组为11.8%，化疗+贝伐珠单抗组为27.3%。
PARP抑制剂单药
Study42、Study10、ARIEL2、QUADRA等研究显示奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib、帕米帕利、氟唑帕利等均可用于2线或3线以上化疗失败、BRCA突变铂耐药卵巢癌患者的治疗。但随着OS数据的陆续问世，PARP抑制剂的治疗价值值得商榷。
高选择性PARP抑制剂成为近年研究热点，例如Saruparib（AZD5305）已在研究中显示出优于第一代PARP抑制剂的疗效。国内一项在晚期实体瘤患者中评价PARP1选择性抑制剂的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究（IMP1734）正在探索之中。
免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）
目前的数据显示免疫检查点抑制剂对卵巢癌的疗效较低，可能与卵巢癌的独特免疫微环境有关。尽管癌细胞的PD-L1表达在许多肿瘤中是使用免疫检查点抑制剂的潜在标志物，但在卵巢癌患者中的作用并不十分明显。一些泛肿瘤分子标志物可能会适合卵巢癌，如dMMR/MSI-H、TMB-H等。
ADC药物
铂耐药复发性卵巢癌治疗热点之一是抗体药物偶联物（ADC）。索米妥昔单抗（MIRV）是首个FDA获批用于铂耐药卵巢癌治疗的ADC药物。国际多中心III期临床研究MIRASOL中，与单药化疗相比，索米妥昔单抗不仅改善了叶酸受体-α（FRα）阳性的铂耐药复发卵巢癌的PFS，也改善了OS；且不良事件发生率更低，血液学优势明显。目前国际指南推荐索米妥昔单抗可作为FRα阳性铂耐药复发卵巢癌的标准治疗方案。
铂耐药卵巢癌精准治疗展望
展望未来，铂耐药卵巢癌的药物治疗研究呈现以下趋势：
组合治疗策略的优化：随着对肿瘤耐药机制理解的加深，组合治疗可能突破瓶颈。例如免疫+靶向组合在临床试验中显示出潜力；
个性化治疗与精确医学：未来的治疗将越来越多地依赖于基因组分析和生物标志物的检测。如BRCA、BRAF、NTRK等基因改变，医生可为患者量身定制治疗方案；
生物标志物导向治疗：随着对卵巢癌分子特征理解的加深，生物标志物导向的治疗成为个体化医疗的重要方向。例如，TP53突变可能影响对WEE1抑制剂的反应，Adavosertib（一种WEE1抑制剂）通过阻断肿瘤细胞DNA修复途径，从而增加对化疗的敏感性，Adavosertib+吉西他滨已被证实能显著延长患者的PFS。
报告结束后，朱笕青教授在《肿瘤瞭望》访谈中进一步分享“铂耐药卵巢癌的治疗”的治疗策略。
01
铂耐药复发卵巢癌患者后续缺少非常好的治疗方法，尤其是PARP抑制剂后时代。针对铂耐药复发的这类患者，目前指南推荐的治疗方式有哪些？
朱笕青教授：关于铂耐药复发卵巢癌，指南推荐治疗方式有如下几种。因为很多患者可能已经失去了根治的机会，所以治疗上强调最佳支持治疗，即姑息治疗、营养支持治疗和对症治疗。在肿瘤难以控制的情况下，缓解疼痛、改善生活质量显得尤为重要。
其次，铂耐药复发卵巢癌患者若选择做化疗，一般不再使用含铂化疗，因为含铂化疗并不优于非铂单药化疗，同样联合化疗方案也并不优于单药化疗，所以推荐采用非铂单药化疗，也可选择非铂单药化疗+贝伐珠单抗，疗效相对更好。
此外，我们需要根据患者的具体情况进行基因检测，少部分患者可能有治疗的靶点，在这种情况下可选择靶向药物治疗。
02
铂耐药卵巢癌的治疗突破困难重重，目前有哪类新型精准治疗手段在铂耐药卵巢癌的治疗中展现出前景？
朱笕青教授：在PARP抑制剂后时代，大家把目光转向ADC药物。在铂耐药复发卵巢癌领域，有几个ADC已经获批用于耐药患者的治疗。美国FDA批准的第一个ADC药物是以FRα为靶点的索米妥昔单抗。III期临床研究结果显示，与非铂单药化疗相比，FRα-ADC可以改善FRα阳性的铂耐药复发卵巢癌患者的PFS和OS。这一领域还有许多问题需进一步收集数据。
另外，德曲妥珠单抗也获FDA批准用于HER2阳性的铂耐药卵巢癌患者。目前的III期临床研究正在进行中，尚未获得最终数据。此外，更多ADC药物正在研究当中，针对CDH6、TROP2等靶点ADC药物也很有希望。
03
卵巢癌患者能否从再次减瘤术当中获益？手术对于这类患者还有哪些价值呢？
朱笕青教授：原则上，不建议铂耐药复发卵巢癌患者采用再次减瘤术，主要原因是术后缺乏有效的保驾化疗药物。但确有一些小样本回顾性研究，对孤立病灶或寡病灶的铂耐药复发卵巢癌患者实施了再次减瘤术，提示手术可行且创伤不大。但是否能真正改善患者生存尚不能得出结论，需有大型随机对照研究来证实。事实上，论证铂耐药卵巢癌孤立复发灶切除的大型随机对照研究往往很难开展。
此外，手术在铂耐药卵巢癌患者治疗中也有用武之地，如肠梗阻、肠穿孔或大出血等情况，往往需通过手术来解决。
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