编者按：乳腺癌是威胁全球女性健康的首位恶性肿瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌是主要亚型，预后较好，已经进入了慢病管理时代。在对患者长达十余年的全病程管理中，“以患者为中心”已成为主流的诊疗模式。通过长效制剂降低给药频率将极大改善患者治疗体验，改善生活质量，提升用药依从性。2024年4月24日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了国产HDACi恩替司他（Entinostat，恩替诺特）联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者。恩替司他以每周口服一片的给药方式开启了HR+晚期乳腺癌的“周疗”时代，为中国患者带来了更便捷的选择。“肿瘤瞭望”特邀中山大学孙逸仙纪念医院汪颖教授畅谈HR+乳腺癌慢病管理过程中优化患者治疗体验的“周疗”策略。

 

 

乳腺癌是我国女性发病率第二的恶性肿瘤，年新发逾35.72万例^[1]，严重威胁国民健康。激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，是最常见的亚型，也是预后相对较好的亚型^[2]。其中早期患者已基本实现临床治愈，内分泌治疗的10年无疾病生存（DFS）率和总生存(OS)率均可超过80%；晚期患者一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中位无进展生存期（PFS）可超过2年，中位OS可超过60个月，二线的HDAC抑制剂、PAM通路抑制剂、抗体偶联药物（ADC）也进一步延长了患者的生存，乳腺癌已经进入慢病管理时代^[3]。

 

早在2006年，世界卫生组织（WHO）就将恶性肿瘤列入慢性病管理范畴；我国2015年发布的“健康中国2030”规划对此再次肯定。乳腺癌作为治愈率最高、生存时间最长的恶性肿瘤之一，临床医生应更重视患者在慢病康复期的全方位管理、全程跟踪和整体干预，落实国家“全方位、全周期”保障人民健康的“两全”健康管理方针，从而提高患者生存及生活质量^[4]。

 

如今，“以患者为中心”的理念已深入乳腺癌的临床试验设计及临床实践，推动慢病管理水平的提升。20世纪50年代，“以患者为中心”的概念首次提出^[5]，彼时我国党和政府也提出了“一切为了病人”的口号^[6]。随着诊疗水平的提升及循证证据的发展，“以患者为中心”已向患者生理、心理、社会全面延伸，重视患者患病过程及感受是极为重要的构成部分^[7]。2023年，我国国家药物监督管理局药品评审中心（CDE）颁布了三部“以患者为中心”药物设计及临床试验指导原则，进一步强化了在药物研发层面对患者治疗体验改善的要求（图1）^[8]。总之，在乳腺癌的慢病治疗时代，“以患者为中心”的药物研发理念、临床管理模式已成为社会各界共同支持与践行的保障患者健康方式。

 

图1.CDE发布“以患者为中心”的临床试验指导原则

 

 

在乳腺癌进入慢病时代，临床诊疗模式转向“以患者为中心”的背景下，徐兵河院士等乳腺癌专家强调，面对HR+乳腺癌10年乃至更长时间的治疗，更应重视患者内分泌治疗的依从性问题^[9]。国外研究显示，高达50%的乳腺癌患者未能坚持完整的规范内分泌治疗，从而导致疾病复发风险增加^[10]。我国一项对门诊患者用药依从性的调研显示，42.6%的患者依从性差，其中一半表现为漏服。药品因素是导致依从性差的第二大原因（表1），服药次数、种类越多，服药时间越长，给患者带来的心理负担越大，导致漏服、过早停药的概率越大^[11]。

 

 

一项荟萃分析表明，用药高依从性较低依从性可增加26%的健康获益^[12]。药物治疗方案是影响依从性的重要因素，采用长效制剂、减少给药次数、简化治疗方案有利于提升依从性^[11]。一项纳入76项研究的分析指出，患者用药依从性与用药频率呈反比，每日单次给药优于每日多次给药（表2）^[13]。然而即便是每日一次给药，仍有10%-40%存在给药剂量不足的状况^[14]。虽然目前信息化得到极大发展，为每日提醒患者服药提供了极大便利，但已有研究证实，每日提醒用药可能会产生负面影响，而每周提醒一次反而比每日提醒一次更为有效^[15]。由此可见，每周一次的用药提醒及给药方案有助于提升患者用药依从性。

 

表2.用药频率和依从性的关系

 

长效制剂的开发是提升患者依从性和生活质量的必要手段，不仅可以保持更稳定的血药浓度、更低的给药频率，也会进一步提升患者生活质量和用药依从性，进而保障治疗效果^[16]。在HR+乳腺癌治疗的后CDK4/6i时代，HDAC抑制剂（HDACi）发挥着举足轻重的作用，目前我国已获批的HDACi包括西达本胺和恩替司他。西达本胺的终末消除半衰期较短，约为17h，相应用药方法为每周口服2次，每次30mg（6片）^[17]。恩替司他的半衰期则约为52~62h，每周口服1次，每次5mg（1片）^[18]。自此，相对更长效的恩替司他以更便捷、更简易的用药方式开启了HR+乳腺癌的“周疗”时代，从药物设计层面响应CDE“以患者为中心”的要求，为改善患者治疗体验、提升患者依从性发挥中国创新的力量（表3）。

 

表3.国内已获批的HDACi

 

 

基于中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的恩替司他在中国乳腺癌患者应用的Ⅲ期随机、双盲、对照临床研究（EOC103A3101）^[19]，2024年4月24日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了国产HDACi恩替司他联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者^[20]。

 

EOC103A310研究主要纳入18~75岁、HR+/HER2-、经既往内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，包含绝经前及绝经后患者，其中绝经前及围绝经期患者需伴随药物去势治疗。将患者按2:1随机分组，分别予以恩替司他（5mg，po，qw）+依西美坦（20mg，po，qd）或安慰剂（5mg，po，qw）+依西美坦（20mg，po，qd）治疗，每8周评估疗效（RECIST v1.1），主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、安全性等（图2）。

 

图2.恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）试验设计

 

中位随访15.7个月，恩替司他组与安慰剂组对比显示：IRC评估mPFS得到显著改善，为6.32 vs.3.72个月（图3），降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR=0.76）。

 

图3.恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）主要研究终点

 

恩替司他组mOS达到38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83），显示出了较好的生存获益（图4）。CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中同样显示出较好的疗效。亚组分析显示，恩替司他在各亚组获益与总人群一致，在无内脏转移、原发内分泌耐药、既往未使用过氟维司群的患者中获益更明显。

 

图4.恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）次要研究终点

 

安全性方面，恩替司他组与安慰剂组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为65.5%和19.3%。恩替司他+依西美坦常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少（43.8%）、血小板减少（8.5%）、白细胞减少（6.4%）；≥3级非血液相关不良事件为天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.6%）。虽然恩替司他较安慰剂组≥3级TRAE发生率更高，但患者的耐受性并不差，恩替司他组与安慰剂组中位治疗时间分别为20周和16周，因AE导致停药的比例为14%和5%（图6）。总体不良反应安全可控，临床管理经验成熟。

 

图6.恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）安全性表现

 

在另一个HDACi西达本胺治疗联合依西美坦内分泌耐药的绝经后HR+晚期乳腺癌的Ⅲ期ACE研究中，研究者评估的mPFS西达本胺组较安慰剂组降低了25%的疾病进展或死亡风险，为7.4个月vs 3.8个月（HR=0.75，95%CI：0.58～0.98，P=0.033），OS尚不成熟。西达本胺常见的≥3级TRAE发生率为76%，常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少（51%）、血小板减少（27%）、白细胞减少（约19%）；常见的≥3级非血液学不良事件低钾血症（6%），高甘油三酯血症（5%），γ-谷氨酰转移酶升高（3%）^[21]。

 

虽然两个研究设置不同，无法直接比较，但从入组人群来看，EOC103A310研究纳入患者包含了绝经前人群，风险因素更高，更贴近中国人群真实情况；两项研究的PFS表现相似，降低疾病进展与死亡相关风险分别为25%和24%，而恩替司他是当前唯一取得OS获益的HDACi；安全性方面，从数值方面看恩替司他不良事件较低，但二者并非头对头对比，应谨慎解读。总之，HDACi的发展为HR+晚期乳腺癌患者带来了新的选择。

 

 

HR+乳腺癌预后良好，已经进入了慢病管理时代。随着经济水平的提升与生存时间的延长，国家、社会、医院等各界对患者生活质量的改善愈加重视。“以患者为中心”已经成为当前乳腺癌的主流治疗理念。在HR+乳腺癌长达十年乃至更长的用药时间里，药物依从性是不可忽视的问题，药物漏服、提前停药等均会影响患者预后。应用长效制剂，降低给药频率则会极大改善患者治疗体验，从而增加患者依从性。在HR+乳腺癌的后CDK4/6i治疗时代，HDACi抑制剂发挥着举足轻重的作用。恩替司他作为长效的HDACi，以每周用药一片的便捷方式开启了HR+乳腺癌的“周疗”时代，并带来了长达38.39的mOS和临床易控制的安全性，为患者提供了更为便捷的新选择。

 

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