免疫治疗生物标记物的探索层出不穷，但能够真正指导实际临床决策的少之又少。在2024年8月9-11日举行的肺癌国际学术会议（CLC 2024）的肺癌内科治疗专场，四川大学华西医院田攀文教授作专题发言《肺癌免疫治疗生物标志物的思考与探索》，本文简要介绍这项报告的内容。
免疫治疗生物标记物的探索层出不穷，但能够真正指导实际临床决策的少之又少。在2024年8月9-11日举行的肺癌国际学术会议（CLC 2024）的肺癌内科治疗专场，四川大学华西医院田攀文教授作专题发言《肺癌免疫治疗生物标志物的思考与探索》，本文简要介绍这项报告的内容。
肺癌免疫联合化疗的疗效预测模型
个体免疫治疗的成功受诸多因素的影响，包括宿主免疫状况、循环细胞免疫特征、慢性病毒感染、循环细胞因子、肠道菌群及其变化、是否使用免疫抑制药物等。免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的正向疗效相关的预测因素包括肿瘤突变负荷（TMB）高表达、PD-L1高表达、无p53突变、未使用类固醇或抗生素、无肝脏或胸膜转移、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）＜5和ECOG PS＜2等。
肺癌免疫预测指数（LIPI）：LIPI是预测免疫治疗简单、低花费的生物标志物，但该模型仅针对免疫单药（PD-1/PD-L1抑制剂）用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的疗效。
构建临床病理模型：在ICI+化疗的疗效预测方面，田攀文教授等人2021年在Front Oncol期刊发布的一项分析结果显示：无骨转移、低dNLR、吸烟、PD-L1≥50%与较长的无进展生存（PFS）显著相关，是影响疗效的独立因素。研究对比了由临床病理因素建立的列线图模型vs.LIPI模型用于预测ICI+化疗的疗效，发现前者效能更好。
田攀文教授报告PPT
深度学习结合影像组学应用于肺癌的免疫治疗
PD-L1表达与免疫检查点抑制剂的疗效相关。自2019年V1版NCCN指南起：PD-L1检测由2A类上升至1类推荐，与EGFR、ALK、ROS1等检测具有同等地位。多项晚期NSCLC研究（KEYNOTE-024/042、KEYNOTE-189、CheckMate-057、IMpower 132和IMpower 110等）的结果显示，PD-L1表达与免疫检查点抑制剂的疗效相关。相比于PD-L1低表达或PD-L1表达阴性的人群，在晚期NSCLC的治疗中，PD-L1高表达人群更容易从免疫治疗中获益，具有更高的客观缓解率（ORR）。
PD-L1作为生物标志物的局限性：①患者选择仍然存在局限性：部分PD-L1表达阳性患者对抗PD-1治疗无反应，而部分PD-L1表达阴性患者却对其存在客观反应；②存在空间异质性和时间异质性：可原发瘤和转移瘤的多个新鲜活检样本染色，以降低错误风险；化疗可能影响PD-L1的表达；③存在多个检测方法、平台以及临界值，IHC的人工判读存在一定主观性；④采用有创、侵入式的标本获取方式（穿刺/手术样本/EBUS-TBNA）。
PD-L1作为生物标志物的优化方向：①降低标本的获取难度（无创检测）；②提高判读准确性（AI病理），人工智能（AI）辅助PD-L1的表达诊断更准确、更快速；深度学习结合影像组学可用于预测NSCLC的PD-L1表达及免疫治疗的疗效（无论是免疫单药，还是免疫+化疗），还可以实现PD-L1表达的可视化。
多组学生物标志物应用于肺癌的免疫治疗
TMB对多种实体肿瘤具有预测作用：2017年发表在《新英格兰医学杂志》的研究揭示了TMB和PD-1抑制反应率有相关性，提示TMB对多种实体肿瘤具有预测作用。2021 ASCO摘要#9018的研究发现，TMB越高，接受免疫治疗的患者ORR越高，PFS及总生存（OS）越长。Regan M Memmot等人2021年在J Thorac Oncol期刊发布的一项研究显示，在免疫单药治疗中高TMB患者的预后更好，但在ICI+化疗治疗中，TMB的预测作用有限。
组织T细胞抗原受体（TCR）可预测新辅助ICI±化疗的疗效：Clin Cancer Res期刊2020年发布的一项中国研究显示，I-IIIA期NSCLC患者接受新辅助免疫治疗，肿瘤内TCR克隆性和术后肿瘤病理学缓解之间成正相关。Clin Cancer Res期刊2021年发布的一项研究显示，IIIA期NSCLC患者在接受新辅助免疫联合化疗治疗后，其TCR与术后完全病理学缓解相关。
T细胞炎症基因表达谱（GEP）与ICI疗效相关：在Ott P等人2018年发布于J Clin Oncol期刊的一项研究中，通过可评估的肿瘤样本分析（N=313），在获得疾病缓解组（Responder），以及在PFS更长的患者中，GEP评分均更高。GEP评分与ORR和PFS显著相关。
生物标志物的发展趋势是多组学：免疫治疗疗效相关影响指标众多且相对独立，多指标联合是探索方向。单一维度的生物标志物预测免疫治疗疗效犹如“盲人摸象”，生物标志物的未来是“高通量”、“模型化”和“算法化”。
生物标志物的探索：高TMR（组织TMB+组织TCR）预测免疫治疗疗效：田攀文教授等开展的一项研究（MedComm，2024）发现，与TMB、PD-L1、整合生物标志物如TIGS或其他基因表达生物标志物（包括单独的TIDE和IFNG）相比，TMR评分显示出优越的预测效能。高TMR（TMB+TCR）患者接受免疫治疗，肿瘤退缩更显著；TMR评分越高，mPFS越长；TMR评分高的患者比TMR评分低的患者CDR3克隆频率更高，且CDR3克隆在TMR评分高组的患者中显著富集。
田攀文教授报告PPT
总结：临床特征+病理特征建立的模型可预测晚期NSCLC患者接受免疫+化疗临床疗效。AI辅助诊断PD-L1表达更准确、更快速、可视化，且可预测ICI±化疗疗效。高通量、模型化、多组学标志物是未来趋势，TMB+TCR显示出疗效预测潜力。
田攀文教授
医学博士、主任医师、博士生导师
四川大学华西医院肺癌中心副主任
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科医疗组长
中国抗癌协会中西整合肺癌专委会委员
中国抗癌协会个案管理专委会委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长
参与获得国家科技进步奖二等奖，四川省科技进步奖一等奖
主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等
京公网安备 11010502033352号