编者按：乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗进展一直备受瞩目。HR+/HER2-亚型约占整体乳腺癌患者的70%，当前，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）虽然已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（MBC）的一线标准疗法，但CDK4/6i经治患者的治疗策略仍面临诸多挑战。HDAC抑制剂（HDACi）恩替司他的上市为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。日前，恩替司他首方陆续在北京、广东等多个省市开出。在此背景下，肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授就HR+/HER2-MBC的治疗现状、CDK4/6i治疗失败后的可选治疗策略以及恩替司他的疗效与安全性进行介绍。

 

袁芃教授：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年中国乳腺癌新发病例41.6万例，死亡病例约11.7万例。每年新发乳腺癌患者中，约3%～10%的患者在确诊时即有远处转移。早期乳腺癌患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌^[1]。

 

HR+/HER2-乳腺癌这一亚型约占整体乳腺癌人群的70%，对于这部分患者来说，内分泌治疗是重要的治疗选择^[2]。在晚期一线治疗中，CDK4/6i+ET成为了HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的标准一线治疗选择，但其仍面临耐药进展的相关问题。目前，CDK4/6i治疗失败后尚无统一标准治疗方案。

袁芃教授：HR+/HER2-MBC一线CDK4/6i+ET治疗失败后的乳腺癌患者有很多治疗选择，但选择多也说明，没有任何一种治疗方案是完胜的。目前，传统化疗方案在CDK4/6i治疗失败后的患者中仍占有一席之地，但其疗效有限（5个月左右）且不良反应较多^[3]，因此，一些患者对这一方案较为抵触。

 

换用另一种CDK4/6i进行跨线治疗可以显著改善患者的生存，但目前只有postMONARCH^[4]这一项3期研究呈现出阳性结果，但该研究中患者的PFS也仅有6个月，且该研究OS数据不成熟，所以CDK4/6i进行跨线治疗这一方案也不是特别理想。

 

DB-06研究^[5]于今年ASCO大会上闪亮登场，也让我们看到了在晚期阶段未接受过化疗，并且在CDK4/6i+ET治疗6个月内疾病进展，或在转移性阶段中接受过至少两线内分泌治疗的HR+/HER2低表达（超低表达）或患者中，T-DXd相较于医生选择的化疗方案有PFS的改善。但目前，T-DXd使用前需要对患者HER2状态进行检测。

 

其他可选策略还有PAM通路抑制剂，包括mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂。其中mTOR抑制剂出现时间较早，代表药物为依维莫司。依维莫司联合内分泌治疗虽能有PFS获益，但这种治疗方案的出现早于CDK4/6i+ET方案，与我们目前的临床实践并不相符。BYLieve研究^[6]显示，CDK4/6i治疗进展后，对于有PIK3CA突变的患者可以考虑内分泌联合阿培利司（PI3K抑制剂）；CAPItello-291研究显示^[7]，ATK抑制剂（capivasertib）+氟维司群较单药氟维司群显著改善AI失败患者的PFS，并且在CDK4/6i经治患者（约占总人群的70%）中，也观察到显著的PFS改善。但这些新型PAM通路抑制剂，都有明确针对的突变靶点，需要我们检测有相应突变的乳腺癌患者。

 

HDAC抑制剂（HDACi）也是CDK4/6i经治后的选择之一，且不受标志物限制。国内已经至少有2款HDACi获批，其中恩替司他的3期研究更靠后线，与当前的临床实践更相符，包含了CDK4/6i经治患者，并且取得了优效结果^[8]。

 

袁芃教授：乳腺癌的发生发展和表观遗传调控密切相关，表观遗传调控和内分泌治疗以及患者耐药都有密切联系。目前来看，乳腺癌患者表观遗传药物的相关研究方兴未艾，特别是在北美和亚太地区。HDACi是被研究最多的体外药物，约占总数的45.45%^[9]。其主要作用机制包括以下几点：1、诱导凋亡，HDACi对肿瘤细胞的内源性和外源性凋亡两种途径均有诱导作用。2、诱导自噬：HDACi在诱导凋亡的同时，可诱导多种肿瘤细胞的非Caspase依赖性的自噬。3、诱导坏死：SAHA、TSA、丁酸盐等HDACiS诱导的肿瘤细胞ROS的产生和积累很可能是HDACi调控细胞坏死过程的潜在机制^[10]。

 

HDACi影响肿瘤细胞死亡途径，活化核转录因子NF-κＢ，诱导促炎症因子生成，进而抑制抗氧化途径，诱导氧化应激反应，导致肿瘤细胞DNA损伤；与此同时，还下调参与碱基切除修复的相关蛋白，从而抑制氧化损伤的修复和线粒体膜去极化，引起肿瘤细胞ROS累积，进一步加剧DNA损伤等^[10]。HDACi通过调节乳腺癌常见基因及乳腺癌相关信号通路从而发挥抗乳腺癌作用，但由于乳腺癌基因突变存在种族差异，因此，HDAC抑制剂在不同人种中抗乳腺癌作用或存差异。中国乳腺癌患者更易发现常见乳腺癌相关基因和通路变异，HDACi在中国人群中可能更为优效^[11，12]。

 

袁芃教授：为了验证恩替司他在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性，我国学者开展了Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）[8]。该试验纳入了18～75岁、HR+/HER2-、经既往内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例随机分配至恩替司他组或安慰剂组，并联合依西美坦进行治疗。

 

研究结果显示，IRC评估的恩替司他组中位无进展生存期（PFS）显著长于安慰剂组（6.32 vs.3.72个月），恩替司他降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR 0.76）。同时，恩替司他组中位总生存期（OS）为38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83），显示出了较好的生存获益。CDK4/6i经治患者中，恩替司他司组可显著降低43%的进展风险（PFS HR 0.57），恩替司他+依西美坦的治疗安全性总体可控。基于ECOG、内脏转移、晚期疾病治疗线数、原发性内分泌耐药、既往化疗、既往使用CDK4/6抑制剂和既往氟维司群治疗的PFS亚组分析结果与整体人群结果一致。

 

 

1、生存获益较长：唯一延长HR+/HER2-MBC患者mOS的HDACi（超38个月）。

 

2、依从性更好：其半衰期长达61.9小时，一周只需服用一次，大大提高了患者的治疗依从性。

 

3、便捷性：不用检测靶点，治疗间隔时间长（周疗），口服用药便利性强。

 

袁芃教授：作为HDACi，恩替司他治疗过程中也会产生不良反应，但总体而言患者的不良反应是可控的。EOC103A3101临床试验结果显示，导致停药的主要原因包括中性粒细胞减少、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血。由此可见，恩替司他治疗过程中的不良反应主要是血液学毒性。因此，在患者治疗过程中，应该关注患者骨髓抑制的情况。我们建议患者在最初治疗阶段每周检查一次血常规，如果患者骨髓抑制可控，在医生的指导下，之后血常规的检查频率可以下降。

 

袁芃教授：在HR+/HER2-MBC患者临床治疗中，我们也会根据患者的治疗需求、既往用药情况、肿瘤负荷及药物可及性为患者选择治疗方案。目前，恩替司他是唯一延长HR+/HER2-MBC患者mOS的HDACi。从方便性（每周一次）、安全性来看，该药物具有一定的优势。该药物的出现也为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供新的治疗选择，尤其是在CDK4/6i治疗失败后。可能成为后CDK4/6i时代的重要治疗药物之一，会推动HR+/HER2-MBC患者治疗向更加个体化、精准化的方向发展。

 

参考文献：

 

1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680.

 

2、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.lDOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188.

 

3、Ingrand，Isabelle et al.“Serious adverse effects occurring after chemotherapy:A general cancer registry-based incidence survey.”British journal of clinical pharmacology vol.86，4(2020):711-722.doi:10.1111/bcp.14159.

 

4、Kevin Kalinsky，et al.Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+，HER2-advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy:Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.ASCO 2024 Abstract LBA1001.

 

5、Giuseppe Curigliano，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).ASCO 2024;Abstract LBA 1000.

 

6、RUGO HS，LEREBOURS F，CIRUELOS E，et al.Alpelisib plus fulvestrant in PlK3CA-mutated，hormone recep-tor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor(BYLieve):One cohort of a phase 2，multicentre，open-label，non-comparative study.Lancet Oncol，2021，22(4):489-498.

 

7、TURNER NC，OLIVERIRA M，HOWELL SJ，et al.Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breastcancer.N Engl 1 Med，2023.388(22):2058-2070.

 

8、Xu，Binghe et al.“Entinostat，a class I selective histone deacetylase inhibitor，plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.”Acta pharmaceutica Sinica.B vol.13，5(2023):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001

 

9、Purja，Sujata et al.“Breast cancer epigenetics:current and evolving treatment.”Breast cancer(Tokyo，Japan)，10.1007/s12282-024-01601-6.11 Jun.2024，doi:10.1007/s12282-024-01601-6

 

10、陈恒屹，何勇.组蛋白去乙酰化酶抑制剂与肿瘤治疗研究进展[J].重庆医学，2017，46(30):4280-4282

 

11、Eckschlager，Tomas et al.“Histone Deacetylase Inhibitors as Anticancer Drugs.”International journal of molecular sciences vol.18，7 1414.1 Jul.2017，doi:10.3390/ijms18071414

 

12、Li，Guo et al.“The Roles of Histone Deacetylases and Their Inhibitors in Cancer Therapy.”Frontiers in cell and developmental biology vol.8 576946.29 Sep.2020，doi:10.3389/fcell.2020.576946

 

 

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