2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China会议正在广州如火如荼进行中，肺癌专场摘选2024 ASCO发布的3项非小细胞肺癌（NSCLC）研究（摘要#LBA4、摘要#LBA8509和摘要#8506）进行讨论，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授担任专家述评，本文简要介绍方文峰教授的述评报告内容，以飨读者。

 

 

III期NSCLC是一组高度异质性疾病，临床通常根据患者能否接受根治性手术治疗，分为可切除、潜在可切除和不可切除三类。PACIFIC研究开创了III期不可切除NSCLC新的治疗模式，即在CRT基础上使用度伐利尤单抗巩固治疗。然而，免疫巩固治疗在EGFR突变NSCLC患者的疗效欠佳。

 

III期LAURA试验（NCT03521154）纳入CRT治疗期间或治疗后无进展的局部晚期、不可切除的III期EGFRm NSCLC患者，以2:1的比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组。2024 ASCO全体会议上发表的结果显示，该研究已达到PFS主要终点，奥希替尼组和安慰剂组经BICR评估的中位PFS分别为39.1个月vs 5.6个月（P<0.001），HR为0.16。相较于安慰剂组，奥希替尼组的客观缓解率（ORR）获得明显提升（57%vs 33%），中位缓解持续时间（DoR）也获得大幅改善（36.9个月vs 6.5个月）

 

III期LAURA试验：无进展生存

 

LAURA研究是全球首个在EGFRm III期不可切除NSCLC人群CRT后奥希替尼维持治疗取得主要终点结果阳性的研究，CRT后奥希替尼维持治疗将成为这类患者新的标准治疗（SoC）。精准治疗已从晚期EGFR突变阳性NSCLC走入了早期EGFR突变阳性NSCLC围手术期治疗，实现了早中晚期全覆盖。

 

随着研究进展，III期不可切除NSCLC的治疗策略愈加精准：NEOLA研究正在评估靶向诱导治疗后+CRT+靶向巩固治疗策略；PACIFIC开启III期不可切除NSCLC免疫治疗新时代；LAURA研究弥补III期不可切除EGFRm NSCLC治疗空白；AEGEAN采用新辅助免疫联合化疗+手术+辅助免疫方案，再证度伐利尤单抗治疗N2转移NSCLC实现pCR/MPR获益；NeoADAURA注册研究将奥希替尼新辅助治疗用于II-IIIB EGFRm NSCLC。

 

 

根据2024 ASCO发布的III期KRYSTAL-12试验（NCT04685135）的主要分析，在既往接受过铂类化疗与抗PD-(L)1治疗（同时或序贯）的KRASG12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，Adagrasib相比多西他赛使PFS有统计学差异显著和有临床意义的改善（中位PFS：5.5和3.8个月；HR=0.58；P<0.0001）；ORR也显著更高（32%vs 9%）；颅内缓解率增加了1倍以上（24%vs 11%）。OS数据尚未成熟。胃肠道（GI）毒性和肝毒性是这种靶向治疗面临的潜在挑战。

 

KRYSTAL-12试验结果

 

KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib已被国内外指南推荐用于KRASG12C突变NSCLC后线治疗；GDC-6036和D-1553等新药研究初显锋芒。KRASG12C抑制剂联合PD-1抑制剂的探索正在进行，2024 ASCO公布了II期KROCUS研究中KRASG12C抑制剂氟泽雷塞（Fulzerasib）联合西妥昔单抗用于一线NSCLC治疗的数据（摘要号LBA8511）。毒性是联合用药的关键绊脚石，尤其是Sotorasib-帕博利珠单抗的联合，KRASG12C抑制剂与PD-1抑制剂的联合需要注意疗效与安全性的平衡。在KRASG12C抑制剂联合化疗方面，CodeBreak 101研究正在探索Sotorasib-化疗治疗KRASG12C突变晚期NSCLC的疗效和安全性，ORR和PFS令人鼓舞，包括PD-L1表达亚组。我们期待CodeBreak 202研究能解答以下问题：对于KRASG12C突变NSCLC患者，一线应优选免疫+化疗or靶向+化疗？

 

目前，晚期NSCLC患者接受KRASG12C抑制剂面临的核心问题与挑战包括：

 

①2/3L最佳KRASG12C抑制剂单药治疗方案是什么?

 

——First in Class药物可能并非最佳，更有效的新型抑制剂值得期待；

 

②用于联合治疗的最好KRASG12C抑制剂基础是什么?

 

——毒性和疗效相结合，新制剂可能更具优势；

 

③哪些联合策略最有前途，如何为每种策略选择合适的治疗顺序和患者?

 

——与PD-1/PD-L1抑制剂、EGFR抗体和化疗联合都非常值得期待；

 

——选择治疗顺序和患者亚组很关键，目前缺乏随机研究数据和生物标志物。

 

 

II/III期NRG-LU002评估了在系统治疗的基础上加用局部巩固治疗作为维持治疗对寡转移NSCLC的益处。符合条件的患者为≤3个颅外转移部位（不包括原发灶）的转移性NSCLC患者，经4个周期的一线系统治疗后至少达到疾病稳定。NRG-LU002以1∶2的比例将患者随机分组，分别接受维持系统治疗，或LCT（放疗和/或手术）随后接受维持系统治疗。

 

NRG-LU002研究的主要终点PFS无获益，而毒性反应有所增加。PFS HR为0.93，OS HR为1.05，均无统计学意义，尽管LCT组的局部复发和新发病灶呈延缓趋势。LCT组发生的≥2级AE（84%vs 73%）、≥3级肺炎（10%vs 1%）更多。

 

NRG-LU002与历史研究对比

 

NRG-LU002研究提示，对于一线免疫治疗后无疾病进展的寡转移NSCLC，联合LCT不能作为常规标准治疗。增加LCT带来≥3级治疗相关肺炎达到10%，且未带来PFS、OS等获益；临床实践中联合LCT需充分评估患者获益风险比。对于未满足的临床需求，未来应该进一步研究生物标志物及筛选临床优势人群，以优化LCT干预策略。