编者按：德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新型抗体偶联药物（ADC），大大拓宽了抗HER2治疗边界、明显延长了晚期患者的生存预期。随着T-DXd临床应用可及性的提升、应用范围的扩大，不良反应的管理也在不断的更新和完善，以期为患者提供更加稳妥的治疗保障。因此，四川大学华西医院罗婷教授纵览T-DXd的长期随访结果、追踪患者历经间质性肺炎（ILD）后再次应用T-DXd的前沿进展、盘点T-DXd不良反应及应对措施，为患者安全度过治疗阶段保驾护航。

 

 

T-DXd是由曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂经可裂解四肽连接子共价连接而成的ADC。于2019年12月在美国上市，后于2023年2月在中国上市，目前已在我国获得了HER2阳性晚期乳腺癌以及HER2低表达乳腺癌二线及以上应用的适应症，改写了我国抗HER2治疗格局。

 

随着T-DXd可及性的提升，大量临床研究及实践经验均证实了其良好的安全性（表1）。T-DXd最常见的不良反应为消化道毒性及血液毒性，大多数为1-2级^[1]。

 

表1.T-DXd常见不良事件发生率^{[2，3，4，5]}

 

T-DXd应用的长期安全性也值得肯定。DESTINY-Breast03研究的中位随访时间已达到43个月，其中T-DXd的中位持续治疗时间为18.2个月，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）为6.9个月。在时间因素矫正后，T-DXd与T-DM1的每年治疗相关不良事件（TEAE）暴露调整发生率（EAIRs）为0.53 vs 1.10，≥3级的TEAE的EAIRs为0.15 vs 0.26，较传统ADC安全性更好（表2）^[6]。

 

表2.DESTINY-Breast03研究长期随访下TEAE的EAIRs

 

随着DESTINY-Breast03研究T-DXd随访时间由16.2个月延长至43.0个月，患者治疗相关不良反应、治疗相关严重不良反应、因治疗导致T-DXd中断或减量均无明显提升，也未见治疗相关死亡（表3），进一步证实了长期应用T-DXd的安全性[6，7]。

 

表3.DESTINY-Breast03研究T-DXd不同随访时间的安全性表现

 

再者，T-DXd经治后应答效果越好的患者，其安全性表现也相对更好。今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）最新公布的一项对DESTINY-Breast01、02、03研究最佳缓解汇总分析的研究显示，T-DXd经治后完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定或进展（SD/PD）人群的T-DXd中位持续治疗时间分别为27.4个月vs 14.0个月vs 6.2个月，而药物相关严重TEAE发生率为8.0%vs 12.4%vs 15.5%，且CR患者ILD发生率方面也呈现数值上更低的趋势（图1）。可见虽然CR患者使用T-DXd时间更长，但毒性并没有累积加重，严重TEAE发生率包括ILD在内的事件发生率更低，患者的耐受性明显更好，因此带来了更长的PFS和OS获益^[8]。

 

图1.DESTINY-Breast01、02、03最佳缓解汇总分析的安全性表现

 

此外，在对HER2低表达患者的治疗中，T-DXd在亚洲人群也展示出了可控的安全性。DESTINY-Breast04亚裔人群数据显示，T-DXd组最常见的≥3级的严重不良事件为中性粒细胞减少症（16.3%）和贫血（12.9%），均低于医生选择的化疗组（中性粒细胞减少60.3%、贫血33.3%）。安全性整体表现与DESTINY-Breast04研究全人群及HER2阳性人群相关研究表现一致[9]。

 

 

对于T-DXd常见不良反应，临床已有相对成熟的应对措施，并且形成了不良反应处理的中国专家共识（表4）^[10，11]。

 

表4.常见不良反应管理

 

ILD是临床十分关注T-DXd相关不良反应，专家共识建议，使用T-DXd时应加强对ILD的监测，有相关可疑症状需及时报告处理（图2）。既往数据显示，T-DXd导致ILD的发生率约为10%-15%，其中约80%为1-2级，经过药物剂量调整或对症治疗后大多可以恢复^[12]。

 

DESTINY-Breast03研究中位43个月的长期随访显示了T-DXd在ILD/肺炎较好的安全性，ILD/肺炎多发生于用药1年内，且仅2例为3级，未见4-5级事件[6]。DESTINY-Breast04研究的亚裔人群分析则显示了在HER2低表达人群中，ILD发生率为14.3%，除1例为3级外，其余均为1-2级，亦未见4-5级事件[9]。并且已有多项循证显示，T-DXd相关1级ILD经治恢复后可再次启动T-DXd治疗。今年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）公布了一项在患者发生1级ILD停用后再次启用T-DXd治疗的汇总分析。该研究汇总了9项研究中193例1级ILD患者，其中恢复后再接受T-DXd治疗的患者45例（23.3%），31例（68.9%）未降低T-DXd剂量，中位再治疗持续时间为85天，仅15例（33.3%）再次发生ILD，均为1-2级。从而为延长T-DXd持续治疗时间，进一步争取患者获益带来了希望^[13]。

 

图2.T-DXd治疗相关ILD/肺炎管理路径

 

 

随着T-DXd在HER2阳性、HER2低表达乳腺癌临床应用的普及，我国乳腺癌患者的治疗获益也水涨船高。为保障患者在T-DXd治疗的获益最大化，规范、有效的管理T-DXd的不良反应，减少因不良反应导致的停药或减量至关重要。T-DXd的常见不良反应发生状况并不高于传统的ADC药物，且多为轻度，临床管理经验相对成熟，并形成了相应的指南、共识，为T-DXd的临床应用的带来了参考。

 

对于晚期乳腺癌而言，尽可能的延长患者PFS和OS是主要的治疗目标。因此，应保障强效抗肿瘤策略的长期应用，以期为患者争取更多的获益。T-DXd在后线治疗中已经展现了令人惊艳的生存获益，同时最新公布长达43个月的随访数据也显示了T-DXd长期可靠的安全性。随着T-DXd持续治疗时间的延长，其治疗相关不良事件以及减量、中断的发生率均无明显增加。此外，T-DXd多项研究的汇总分析也显示了CR人群具有更好的安全性。在ILD方面，T-DXd组发生率没有明显增加且大多为轻度，对ILD管理临床中已形成了相对成熟的管理策略，多数患者经过对症治疗后可以恢复。此外，现有的共识及循证证据均证实，待1级ILD恢复后，可以重启T-DXd治疗，为患者争取更多T-DXd的治疗获益。

 

因此，在T-DXd不良反应管理的路上，充分了解患者病情，提早监测，全面预防，科学干预是核心要素。希望广大同道掌握T-DXd不良反应的规范化应对措施，积极应对，做到胸有成策，才能护患者周全。

 

参考文献

 

[1]德曲妥珠单抗说明书，2023年7月11日修订.Available at:https://www.daiichisankyo.com.cn/Portals/0/254_0_%E6%B3%A8%E5%B0%84%E7%94%A8%E5%BE%B7%E6%9B%B2%E5%A6%A5%E7%8F%A0%E5%8D%95%E6%8A%97-%E8%AF%B4%E6%98%8E%E4%B9%A6.pdf

 

[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet，2023，401(10371):105-117.DOI:10.1016/S0140-6736(22)02420-5.

 

[3]Im SA，Xu BH，Kim SB，et al.PS2-1 Trastuzumab deruxtecan vs T-DM1 in HER2+mBC in Asian subgroup:results of the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03[J].Ann Oncol，2022，33:S464-S465.DOI:10.1016/j.annonc.2022.05.064.

 

[4]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER-2-low advanced breast cancer[J].N Engl J Med，2022，387(1):9-20.DOI:10.1056/NEJMoa2203690.

 

[5]Tsurutani J，Modi T，Hyuk Sohn J，et al.T-DXd vs TPC in patients with HER-2-low unresectable and/or metastatic BC in Asian subgroup:results of DESTINY-Breast04[EB/OL].[2024-01-19].https://datasourcebydaiichisankyo.com/documents/14090001/14096138/JSMO+2023_T-DXd_Tsurutani_Oral_FINAL.pdf/4e70f0a6-0af6-5b28-62d8-ea7b19244c52

 

[6]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.Published online June 2，2024.doi:10.1038/s41591-024-03021-7

 

[7]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022

 

[8]Cristina Saura，Javier Cortés，et al.Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC)from DESTINY-Breast-01，-02，and-03.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr 1023).2024 ASCO Ab s#1023.

 

[9]Yamashita T，Sohn JH，Tokunaga E，et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in previously treated Asian patients with HER2-low unresectable/metastatic breast cancer:subgroup analysis of the DESTINY-Breast04 study.Breast Cancer.Published online June 17，2024.doi:10.1007/s12282-024-01600-7

 

[10]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(04)：304-318.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319

 

[11]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤相关贫血临床指南（2024）.人民卫生出版社.2024.

 

[12]Rugo HS，Bianchini G，Cortes J，Henning JW，Untch M.Optimizing treatment management of trastuzumab deruxtecan in clinical practice of breast cancer.ESMO Open.2022;7(4):100553.doi:10.1016/j.esmoop.2022.100553

 

[13]Rugo HS，et al.Pooled Analysis of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)Retreatment(RTx)After Recovery From Grade(Gr)1 Interstitial Lung Disease/Pneumonitis(ILD).Annals of Oncology(2024)9(suppl_4):1-12.10.1016/esmoop/esmoop103324.2024 ESMO BC 267MO.