2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥以线上结合线下的形式召开。作为全球肿瘤领域的重要会议，多位顶尖妇科肿瘤专家学者在此共同探讨最新研究进展。本文介绍中国医学科学院肿瘤医院袁光文教授点评ENGOT-ov34研究结果。

 

 

复发卵巢癌一直是临床治疗的难点，尤其是铂耐药复发卵巢癌。既往研究表明，紫杉醇或聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）是铂耐药复发卵巢癌重要的治疗药物。此外，贝伐珠单抗的加入可提高患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存（progression free survival，PFS）。免疫细胞程序性死亡蛋白（programmed death-1，PD-1）是重要的免疫抑制分子和免疫检查点，PD-1或其配体PD-L1抑制剂可以激活人体免疫系统的抗肿瘤活性。但免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）单药治疗复发卵巢癌的疗效有限。AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34研究（NCT03353831）是探讨PD-L1抑制剂阿替利珠单抗能否改善非铂单药化疗联合贝伐珠单抗治疗复发性卵巢癌患者疗效的III期临床研究。

 

研究纳入574例复发卵巢癌，这些患者复发距末次治疗时间均<6个月。入组患者以1:1的比例随机分配到阿替利珠单抗组或匹配的安慰剂组（840mg，每2周给药1次）。两组患者均接受贝伐珠单抗（10mg/kg，每2周给药1次）联合紫杉醇（80mg/m²，每1周给药1次）或PLD（40mg/m²，每4周给药1次）治疗（图1）。研究的主要终点是总生存（overall survival，OS）和PFS，次要终点是ORR和疾病缓解持续时间（duration of response，DoR）以及安全性等（图1）。德国海德堡大学海德堡医学院妇科的Frederik Marmé教授在本届ASCO大会上报告了AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34研究的最终结果。

 

图1.研究设计（引用自ASCO）

 

 

本次大会公布的研究结果显示，化疗和贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（阿替利珠单抗组，n=285）治疗的中位PFS为6.4个月（95%CI:6.1-7.5），而化疗和贝伐珠单抗联合安慰剂（安慰剂组，n=289）的中位PFS为6.7个月（95%CI:6.2-8.1）（HR=0.87；95%CI:0.73-1.04；P=0.12）（图2）。阿替利珠单抗组的中位OS为14.2个月（95%CI:13.0-16.1），而安慰剂组的中位OS为13.0个月（95%CI:11.9-15.1）（HR=0.83；95%CI:0.68-1.01；P=0.06）（图3）。

 

图2.ITT人群的无进展生存（引用自ASCO）

 

图3.ITT人群的总生存（引用自ASCO）

 

阿替利珠单抗组的ORR为39.6%（95%CI:33.6%-45.6%），其中4.3%的患者完全缓解（complete response，CR），35.3%的患者部分缓解（partial response，PR）。在安慰剂组中，ORR为43.5%（95%CI:37.4%-49.7%），其中2.4%的患者获得CR，41.1%的患者获得PR（图4）。阿替利珠单抗治疗的中位DoR为8.6个月（95%CI:6.9-10.4），而安慰剂组为6.1个月（95%CI:5.3-7.2）（图4）。阿替利珠单抗与对照组相比，ORR相似，但DoR更长。值得注意的是，该结果与PD-L1状态无关。

 

图4.客观缓解率和缓解持续时间（引用自ASCO）

 

在随机分组时，近三分之二的患者PD-L1表达为阴性。事后探索性分析（exploratory post-hoc analyses）显示，PD-L1阳性患者的OS也没有得到改善，尽管在既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者或紫杉醇治疗的患者中观察到了OS改善，但这种改善未达到统计学差异。在既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者（n=416）中，阿替利珠单抗组的中位OS为14.9个月（95%CI:13.3-18.8），而安慰剂组为12.6个月（95%CI:11.6-14.4）（HR=0.74；95%CI:0.59-0.93）。在既往接受过紫杉醇治疗的患者（n=310）中，阿替利珠单抗组的中位OS为16.2个月（95%CI:13.9-20.8），而安慰剂组为14.3个月（95%CI:12.3-15.9）（HR=0.75；95%CI:0.57-0.98）。

 

在不良事件（adverse events，AEs）方面，阿替利珠单抗组和安慰剂组的≥3级AEs发生率为71.5%和68.9%，严重AEs分别占63.7%和51.4%，特别值得关注的不良事件（adverse events of special interest，AESIs）分别为18.5%和8.0%（图5）。贝伐珠单抗相关的AESIs发生率在两组之间相似（6.8%vs 5.2%）。不良事件导致停止用药的比例在阿替利珠单抗组为16.4%，在安慰剂组为14.3%。阿替利珠单抗组和安慰剂组最常见的≥3级AEs分别是中性粒细胞减少症（16.0%vs 11.9%）、高血压（10.7%vs 9.8%）、贫血（8.2%vs 3.5%）、胃肠道阻塞（7.8%vs 8.4%）和疲劳（7.1%vs 5.6%）。阿替利珠单抗组中，12.5%的患者出现≥3级免疫介导不良事件，而安慰剂组为5.9%，最常见的是胰腺炎（3.9%和1.4%）（图5）。此外，相关探索性分析，如粪便微生物组、肿瘤微环境、cDNA和替代PD-L1分析仍在进行中。

 

图5.安全性总结（引用自ASCO）

 

 

在卵巢癌治疗领域，免疫治疗一直是探索的热点。既往基础研究提示，免疫检查点抑制剂联合化疗或贝伐珠单抗均可能会出现“1+1&gt;2”的疗效。目前有多项研究在探索免疫检查点抑制剂联合化疗在卵巢癌一线治疗、铂敏感和铂耐药复发卵巢癌的治疗疗效。但是研究结果低于大家的预期。

 

本研究结果提示，在非铂单药化疗联合贝伐珠单抗治疗中增加阿替利珠单抗并未显著改善复发卵巢癌的无进展生存和总生存。阿替利珠单抗组和安慰剂组的ORR相似。值得注意的是，阿替利珠单抗组的缓解持续时间DoR更长。从这点可以说明，铂耐药复发卵巢癌患者中仍有部分患者会从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。

 

此外，本研究提示在既往接受过贝伐珠单抗或紫杉醇治疗的患者中，阿替利珠单抗有改善总生存的趋势。总的来讲，目前还不可完全否定阿替利珠单抗的疗效，未来需要更多的基础研究，筛选出潜在的获益患者。

 

在安全性方面，本研究报道的与已知药物毒性基本一致。但阿替利珠单抗组的严重不良事件发生率更高。这也提醒我们，治疗期间需要密切监测药物的不良反应，及时发现，尽早处理。

 

参考文献

 

MarméF，et al.Atezolizumab versus placebo incombination with bevacizumab and non-platinum-based chemotherapy in recurrent ovarian cancer:final overall and progression-free survival results from the AGO-OVAR2.29/ENGOT-ov34 study.J Clin Oncol.2024;42（suppl17）:LBA5501.doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA5501