编者按：HER2阳性乳腺癌由于高度侵袭性和增殖能力的疾病特性，耐药性以及药物副作用等原因，治疗现状一直堪忧。在本届ASCO 2024大会上，发布了多项关于HER2阳性乳腺癌治疗研究的重要成果报告，如来自日本的多中心随机非劣效性3期试验、PATRICIA队列C的随机2期研究，以及DESTINY-Breast 07的剂量扩展期中期分析。这些研究为我们理解乳腺癌的治疗策略提供新的视角和有力证据。《肿瘤瞭望》在ASCO 2024现场特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授精选HER2阳性乳腺癌领域的3项重磅研究进行总结和点评。

 

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合艾立布林或紫杉类药物作为HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗：一项日本多中心、随机、非劣效性3期试验的结果^[1]（JBCRG-M06/EMERALD）（摘要号：1007）

 

 

曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）+紫杉是目前复发或转移性人表皮生长因子2阳性（HER2+）乳腺癌（BC）的标准一线治疗。然而，紫杉类药物引起的毒性会降低患者的生活质量（QoL），因此需要开发毒性较小但至少同样有效的紫杉类药物替代方案。我们研究了与双重HER2阻断（HP）联合使用时，艾立布林与紫杉类药物相比的非劣效性。

 

 

EMERALD是一项多中心随机开放平行组3期试验（UMIN000027938，NCT03264547），旨在探讨在局部晚期或转移性HER2+BC患者中艾立布林+HP（研究方案）与多西他赛/紫杉醇+HP（对照方案）作为一线化疗的非劣效性。研究设计已经发表。患者被随机（1∶1）以21天为一个周期接受（i）艾立布林1.4 mg/m2第1天和第8天静脉输注，或（ii）紫杉烷（多西他赛75 mg/m2第1天和紫杉醇80 mg/m2第1、8和15天静脉输注），两种药物均在第1天联合HP给药。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、生活质量和安全性。采用Cox比例风险模型评估PFS事件的风险比（HR），进行非劣效性检验。采用逐步法检验非劣效性HR界值的接受上限（1.33和1.25）。

 

 

2017年8月至2021年6月共纳入446例乳腺癌患者（研究组224例，对照组222例），中位年龄56.0（29~70）岁，244例（54.7%）ER阳性，285例（63.9%）有内脏转移。247例（55.4%）为新发4期，199例（44.6%）接受根治性手术，138例（30.9%）围手术期接受紫杉类药物治疗。两组的基线特征很平衡。研究组和对照组的中位PFS分别为14.0个月和12.9个月（HR=0.95；95%CI：0.76～1.19），证实了研究方案的非劣效性（图1）。对照组的中位OS为65.3个月，而研究组的中位OS尚未达到（图2）。研究组3级中性粒细胞减少、水肿和腹泻的发生率分别为4.9%、8.5%和36.6%，均低于对照组的8.7%、42.2%和54.1%（图3）。

 

图1研究组和对照组的PFS K-M曲线

 

图2研究组和对照组的OS K-M曲线

 

图3两组的常见不良事件

 

 

本研究首次证明HER2双重阻断联合应用时，艾立布林不劣于紫杉类药物。艾立布林联合HP可作为局部晚期或转移性HER2+BC的一线治疗，其毒性较小，但与含紫杉类药物的方案同样有效。

 

 

EMERALD临床研究的重要性不言而喻，它是我们关注的焦点之一。多年来，我们期待在现有的紫杉类药物与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶一线治疗基础上，探索是否有改进的空间或可能性。日本专家主导的这项临床研究，将艾立布林应用于一线治疗患者，其结果非常令人鼓舞。艾立布林联合HP（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）的整体数据表现优秀。在治疗过程中，艾立布林联合HP组的PFS在数值上长于对照组。尽管对照组的PFS未达到我们预期的超过18个月的水平，但随机对照临床研究的结果依然具有指导意义。

 

基于这一重要结论，艾立布林联合HP成为HER2阳性乳腺癌一线治疗的重要替代选择之一。此外，艾立布林联合HP治疗在降低毒副反应方面表现出色，特别是相较于多西他赛引发的水肿等副作用，艾立布林联合使用时这些毒副反应得到了显著降低。对于中国患者来说，这也是一个值得考虑的治疗选择。

PATRICIA队列C（SOLTI-1303）的主要结果：一项在HER2阳性和PAM50 luminal型晚期乳腺癌经治患者中评估哌柏西利联合曲妥珠单抗和内分泌治疗的随机2期研究^[2]（摘要号：1008）

 

 

PATRICIA试验（队列A-B）已证明，对于接受过曲妥珠单抗（T）治疗的HER2阳性激素受体阳性（HR+/HER2+）PAM50 Luminal晚期乳腺癌(ABC)患者，哌柏西利联合T是安全且有效的。本次报告对PATRICIA试验中的随机队列C进行了主要疗效分析，该试验比较了哌柏西利+T+内分泌治疗（ET）与医师选择治疗（TPC）的疗效。

 

 

PATRICIA（队列C）是一项在西班牙34个地点进行的随机、开放标签、II期研究，从2019年8月至2023年8月进行患者招募。符合条件的患者为HER2+/HR+且经中心检测为PAM50 Luminal型A或B内在亚型的ABC，至少接受过一种基于抗HER2的治疗方案。患者按1:1的比例随机分配至队列C1（哌柏西利125 mg/d口服，3周/1周休息+T+ET）或队列C2[TPC，包括T+任何ET或化疗（CT）+T，或T-DM1]。分层因素包括ABC的既往治疗方案数量和内脏疾病的存在。主要终点是PFS。本试验设计纳入总共102个患者，在单侧α=0.1的情况下，以80%的统计学功效检测出0.62的风险比。由于招募速度缓慢，73名患者被随机分组后，本研究终止。

 

 

在数据截止时，264例患者被预筛选，73例患者被随机分配。基线患者特征总结在表中。在队列C1中，50%的患者接受了氟维司群作为ET，50%接受了芳香酶抑制剂。在队列C2中，37.1%的患者接受了T-DM1治疗，45.7%接受了CT+T治疗，11.4%接受了ET+T治疗，两名患者在开始治疗前撤回了同意。与TPC相比，哌柏西利+T+ET与更长的PFS相关[中位PFS 9.1 vs.7.5个月，分层HR=0.52（95%CI：0.29~0.94）；双侧P=0.031]；12个月的PFS率分别为43.7%和21.4%（图4）。队列C1的总体缓解率为18.9%（95%CI：8.6～35.7），而队列C2为8.3%（95%CI：1.4～28.5）（图5）。在C1队列中，51.3%的患者发生3级或以上治疗相关不良事件，而C2队列中为28.1%（图6）。试验组中最常见的3级或以上不良事件是中性粒细胞减少（53.8%）（图7）。

 

图4队列C1和队列C2的PFS

 

图5队列C1和队列C2的ORR

 

图6队列C1和队列C2的安全性汇总

 

图7队列C1和队列C2的常见不良事件

 

 

对于既往接受过治疗的PAM50 luminal A或B型HER2+晚期乳腺癌患者，与TPC相比，哌柏西利、T和ET联合治疗可显著改善患者的PFS。临床试验信息:NCT02448420。

 

 

PATRICIA临床研究为我们提供了重要的启示，尤其是在针对三阳性乳腺癌患者的治疗策略上。对于那些经过PAM50检测被确定为luminal型HER2阳性的患者，我们探讨了结合内分泌治疗、CDK4/6抑制剂以及抗HER2治疗的综合治疗方案是否能为他们带来获益。研究结果表明，与医生传统选择的治疗方案相比，这种综合治疗方案在PFS方面取得了显著的改善，这极大地增强了我们对这种治疗策略的信心。然而，这也引发了我们对于未来治疗策略的深入思考。首先，我们需要考虑双靶治疗是否能替代当前临床研究中的单靶治疗。其次，对于CDK4/6抑制剂的选择，我们是否可以进行更精细的筛选，以进一步提高治疗效果。

 

此外，我们期待未来能有更多的三期临床研究来验证这种综合治疗策略的有效性。同时，我们也在探索是否可以通过使用如小分子TKI（酪氨酸激酶抑制剂）来替代抗HER2治疗中的大分子抗体，从而为这部分患者提供新的治疗选择。这给我们留下了许多思考的空间，同时也为未来的研究指明了方向。值得一提的是，我们团队也开展了相关的临床研究，旨在进一步探索这种治疗策略的实际效果。目前，我们的一线治疗在PFS方面已经取得了接近两年的显著效果，这让我们对未来充满了期待。请大家继续关注我们的研究进展。

 

DESTINY-Breast 07：未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中T-DXd单药治疗和T-DXd加帕妥珠单抗的剂量扩展期中期分析^[3]（摘要号：1009）

 

 

T-DXd已被批准用于既往接受过抗HER2方案的HER2+晚期/转移性乳腺癌（mBC）成人患者。DESTINY-Breast 07是一项多中心、开放标签、模块化1b/2期研究，旨在探讨T-DXd单独用药或与其他抗癌药物联用的安全性、耐受性和抗肿瘤活性（NCT04538742）。这些结果来自剂量扩展阶段的期中分析，该阶段评估了T-DXd±帕妥珠单抗（P）作为HER2+mBC的一线（1L）治疗。

 

 

患者需经局部评估为HER2阳性mBC，具有可测量疾病，且无脑转移或脑转移稳定。需要（新）辅助治疗后无病间隔期≥12个月；mBC不允许既往接受治疗。根据激素受体状态和疾病状态（复发vs原发）以及PD-L1表达状态对患者进行分层。患者接受每3周（Q3W）静脉注射T-DXd 5.4 mg/kg作为单药治疗或联合帕妥珠单抗420 mg IV Q3W，负荷剂量840 mg。主要终点是安全性和耐受性；关键次要终点包括根据RECIST 1.1标准由研究者评估的客观缓解率（ORR）和PFS。

 

 

T-DXd组治疗了75例患者，T-DXd+P组治疗了50例患者；中位随访时间分别为19.2个月（范围：8.7～29.2个月）和20.6个月（范围：13.3～26.7个月）。两组中位年龄分别为57岁和56.5岁。截至2023年12月22日，最常见的不良事件（AE）是恶心[T-DXd，71%(4.0%为3级)；T-DXd+P，68.0%(0%为3级)]。腹泻在T-DXd组和T-DXd+P组患者中分别报告为35%（3%为3级）和62%（6.0%为3级）。没有4级及以上的恶心或腹泻事件。在T-DXd组和T-DXd+P组中，分别有7例（9.3%）和7例（14.0%）患者报告了经判定与药物相关的间质性肺病（ILD）/肺炎（图10）。T-DXd组中报告了1例非治疗相关的AE导致死亡（新冠后急性综合征）；T-DXd+P组中无此情况。经确认的ORR在T-DXd组中为76.0%（80%CI：68.5～82.4），在T-DXd+P组中为84.0%（80%CI：75.3～90.5）（图8）。12个月时的PFS率在T-DXd组为80.8%（80%CI：73.7～86.1），T-DXd+P组为89.4%（80%CI：81.9～93.9）（图9）。

 

图8 T-DXd组和T-DXd+P组的经确认的ORR

 

图9 12个月时T-DXd组和T-DXd+P组的PFS

 

图10.两组的不良事件汇总

 

 

安全特征与T-DXd和P已知的安全特征一致，未出现≥3级ILD事件。早期数据显示，两个模块均有较好的疗效。DESTINY-Breast 07研究正在进行中；来自DESTINY-Breast09 III期临床试验的分析将提供关于一线HER2+mBC中TDXd±P的确定性数据。

 

 

DB-07-研究主要探索了T-DXd单独使用或与帕妥珠单抗联合使用的整体有效性和安全性。从整体数据来看，安全性数据基本保持一致，并未出现明显的增加。而在疗效方面，我们可以观察到客观缓解率有所提升，单药组约为76.0%，而联合组则达到了84%左右。这一发现为后续的DB-09研究提供了重要的参考。然而，要确定T-DXd联合疗法是否能成为最终优选方案，我们仍需关注无进展生存期的数据，并等待三期临床试验的进一步验证。DB07的研究结果为DB09带来了诸多启示和期待，我们共同期待其未来表现。

 

▌参考文献：

 

[1]Toshinari Yamashita，et al.Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive，locally advanced or metastatic breast cancer:Results of a multicenter，randomized，non-inferiority phase 3 trial in Japan(JBCRG-M06/EMERALD).ASCO 2024.Abstract 1007

 

[2]Eva Ciruelos，et al.Primary results from PATRICIA cohort C(SOLTI-1303)，a randomized phase II study evaluating palbociclib with trastuzumab and endocrine therapy in pretreated HER2-positive and PAM50 luminal advanced breast cancer.ASCO 2024.Abstract 1008

 

[3]Fabrice Andre，et al.DESTINY-Breast07:Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd+pertuzumab in patients with previously untreated HER2+mBC.ASCO 2024.Abstract 1009

 

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