CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）作为HR+/HER2-乳腺癌的一线标准治疗方案，尽管疗效显著，但耐药问题普遍存在。临床对CDK4/6i经治后疾病进展的探索从未止步。2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于5月31日至6月4日召开，汇聚了全球肿瘤领域前沿信息，并带来了后CDK4/6i时代重要研究进展。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授，剖析HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗现状，分享postMONARCH研究、INAVO120研究等重要进展，为后CDK4/6i时代治疗策略的排兵布阵指引方向。
编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）作为HR+/HER2-乳腺癌的一线标准治疗方案，尽管疗效显著，但耐药问题普遍存在。临床对CDK4/6i经治后疾病进展的探索从未止步。2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于5月31日至6月4日召开，汇聚了全球肿瘤领域前沿信息，并带来了后CDK4/6i时代重要研究进展。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授，剖析HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗现状，分享postMONARCH研究、INAVO120研究等重要进展，为后CDK4/6i时代治疗策略的排兵布阵指引方向。
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《肿瘤瞭望》：HR+乳腺癌约占总体的七成，在内分泌治疗基础上，各类创新治疗的研究进展广受关注。首先，请您介绍一下HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗现状？
张剑教授：HR+/HER2-乳腺癌于乳腺癌整体中占有很大比例，临床中一贯以内分泌治疗作为一线优选治疗手段，随后视情况辅以其他治疗策略。目前，CDK4/6i＋ET已成为HR+晚期乳腺癌患者的一线首选方案，并受到《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（CBCS指南）、《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（CSCO BC指南）等权威指南的重要推荐。
在一线治疗耐药后，往往会根据具体情况选择其他治疗手段：若存在PAM通路异常，可选择PI3Kα抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等；若存在ESR1突变，则可考虑氟维司群等选择性雌激素受体拮抗剂（SERD）类药物；若存在同源重组修复缺陷（HRD）或BRCA1/2基因突变，则可采用奥拉帕利等PARP抑制剂；如今，随着抗体偶联药物（ADC）时代的来临，DB-04研究为内分泌耐药且1-2线化疗经治患者提供新选择，DB-06研究则进一步为1-2线内分泌耐药且未经化疗患者的治疗选择带来重要进展；此外还有其他靶向、免疫治疗也在不断兴起。总体而言，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗手段日渐丰富，蓬勃发展。
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《肿瘤瞭望》：本次大会报道了CDK4/6i跨线治疗的postMONARCH研究（#LBA1001），请您结合既往研究谈谈您对CDK4/6i跨线治疗及其他后线治疗的看法？
张剑教授：CDK4/6i的跨线治疗尚处于探索阶段，其结果不尽人意，既往唯一呈现阳性结果的研究为Ⅱ期MAINTAIN临床研究，初步显示了瑞波西利较安慰剂在CDK4/6i经治患者中无进展生存期（PFS）显著延长。然而在乳腺癌国际共识大会（ABC）的投票中，国际专家对CDK4/6i跨线治疗的认可度不高，一方面是因为该研究为Ⅱ期研究，证据水平不足；另一方面是国外的PAM通路相关抑制剂、SERD等治疗手段丰富。
对于国内专家而言，由于可选择的手段较少，我们对CDK4/6i跨线治疗的关注日益增加。在PALMIRA研究、PACE研究不幸铩羽的背景下，本次ASCO大会公布的postMONARCH研究备受关注。该研究主要纳入了CDK4/6i经治患者，且晚期阶段未接受过治疗。按1:1随机分组后予以氟维司群联合阿贝西利或氟维司群加安慰剂。结果显示，阿贝西利组较安慰剂组显著改善6个月PFS率，为50%vs 37%（HR=0.73 95%CI 0.57-0.95）；改善客观缓解率（ORR），为17%vs 7%，取得了初步改善。非常期待该研究最终的数据披露，能为CDK4/6i跨线治疗提供更多有力的证据支持；同时也非常期待除了跨线治疗外，我们能够迎来越来越多的治疗选择。
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《肿瘤瞭望》：本次会议也更新报道了INAVO120研究（#1003）的更多随访数据。您如何看待PAM通路抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的应用前景？
张剑教授：PAM通路抑制剂在解决内分泌耐药问题中占据重要地位。针对PAM通路最下游的mTOR抑制剂依维莫司在非CDK4/6i经治患者相关临床研究中达到预期，已成为重要选择之一。PI3Kα抑制剂阿培利司同样基于非CDK4/6i经治患者相关的SOLAR-1研究获批上市，并在Ⅱ期BYLieve研究中对CDK4/6i经治患者取得了较好的PFS，为此类患者治疗提供了一定的帮助。而随着研究的深入，AKT抑制剂也逐渐进入研究视野，为治疗提供了更多可能。CAPItello-291研究主要纳入CDK4/6i经治患者，显示AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群较氟维司群带来全人群PFS改善（7.2个月vs 3.6个月），在PAM通路改变人群中也取得了HR=0.5（95%CI 0.38-0.65）的改善，并在中国人群中也得到了一致的数据验证，展现出了解决内分泌耐药的优势特征。
INAVO120研究将PI3Kα抑制剂Inavolisib加诸哌柏西利联合氟维司群之上，在PIK3CA突变人群中展开了双靶治疗的探索。初步的阳性结果（Inavolisib组vs安慰剂组PFS 15.0个月vs 7.3个月，HR 0.43）在欧洲肿瘤学年会（ESMO）得以报道，获得了普遍关注。本次ASCO年会进一步更新的数据显示，Inavolisib+哌柏西利联合氟维司群组较安慰剂+哌柏西利联合氟维司群组改善后续治疗PFS2，为24.0个月vs 15.1个月（HR=0.59 95%CI 0.42-0.83）。值得注意的是，我们需要重点关注双靶向药物叠加带来不良反应，如高血糖、口腔黏膜炎、胃肠道反应等。未来，期待该研究能与设计类似的CAPItello-292研究综合探讨，也非常期待此类研究结果在中国人群中得到验证。
INAVO120研究最新结果
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《肿瘤瞭望》：综合现有的循证医学证据，您会如何考虑HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗药物的排兵布阵？
张剑教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌的排兵布阵非常重要。CDK4/6i+ET已成为其必然的一线治疗标准选择。对于CDK4/6i经治且耐药的患者，我们通常仍在内分泌治疗的框架内调整治疗策略。首先，需评估PAM通路是否异常，据此选择AKT抑制剂卡匹色替等靶向药物联合内分泌治疗；随后，可进一步考虑化疗或ADC治疗。今年ASCO年会中，如DB-06等一系列ADC治疗重要结果备受关注。我们期待更多国产ADC药物能在HR+/HER2-乳腺癌中有所斩获，也期待HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局更加丰富，但该领域整体治疗的排兵布阵仍应坚持内分泌治疗优先的原则。
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导、一期临床研究病房医疗主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
Diseases＆Research副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文72篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol等）
京公网安备 11010502033352号