研究发现，伴同源重组修复（HRR）基因突变的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间明显缩短，同时会影响患者总生存[1]。既往研究表明奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松可显著改善mCRPC患者生存[2]；在今年ASCO大会上，来自南京鼓楼医院郭宏骞教授团队的一项研究首次分析了这种联合治疗策略对于伴HRR突变mHSPC患者的疗效[3]。《肿瘤瞭望》特邀南京鼓楼医院庄君龙教授现场分享相关内容。
编者按：研究发现，伴同源重组修复（HRR）基因突变的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间明显缩短，同时会影响患者总生存[1]。既往研究表明奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松可显著改善mCRPC患者生存[2]；在今年ASCO大会上，来自南京鼓楼医院郭宏骞教授团队的一项研究首次分析了这种联合治疗策略对于伴HRR突变mHSPC患者的疗效[3]。《肿瘤瞭望》特邀南京鼓楼医院庄君龙教授现场分享相关内容。
研究简介
摘要号：5082
英文标题：PROact:A prospective phase II study to evaluate olaparib plus abiraterone and prednisone combination therapy in patients with metastatic hormone sensitive prostate cancer with HRR gene mutation.
中文标题：PROact是一项前瞻性II期研究，旨在评估奥拉帕尼联合阿比特龙和泼尼松治疗HRR基因突变转移性激素敏感性前列腺癌患者的疗效
背景：
约10%~15%的mHSPC患者存在HRR基因功能缺失突变。尽管奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松显著延长了mCRPC患者的总生存期，但这种联合疗法在mHSPC患者中的疗效和安全性仍缺乏证据。这项研究报告了PROact研究的中期分析结果，这是第一个评估奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松在携带HRR基因突变的mHSPC患者疗效的II期试验。
方法：
这是一个单中心、单臂、Ⅱ期试验（NCT05167175），研究对象为至少携带一个HRR基因突变（BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L）的男性mHSPC患者，这些突变通过组织NGS测序确定。患者接受奥拉帕利300 mg BID联合阿比特龙1000 mg QD和泼尼松5 mg QD进行治疗。既往未使用过新型内分泌药物（NHA）治疗。主要终点是由研究者按PCWG3修订版RECIST 1.1评估的1年放射学无进展生存（rPFS）率。次要终点包括前列腺特异性抗原（PSA）反应率、客观缓解率（ORR）和不良事件。
结果：
从2022年5月19日到2023年12月8日，共有30名患者入组并接受了联合治疗。所有患者均为原发mHSPC，中位年龄为68岁（范围49-85岁），基线中位PSA为166 ng/mL。共鉴定出7种HRR突变，包括BRCA2（n=11）、CDK12（n=8）、ATM（n=6）、PALB2（n=2）、CHEK2（n=2）、RAD51B（n=2）和RAD51D（n=1）。截至2024年4月30日，中位随访9.5个月。在进行了PSA反应评估的30名患者中，PSA50反应率达到了100%（30/30），PSA90反应率为96.7%（29/30）。在进行了RECIST评估的13名患者中，客观缓解率为92.3%（12/13）。其中2名患者完全缓解，10名部分缓解，1名疾病稳定。该治疗方案耐受良好，有7名（23.3%）患者经历了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。常见TRAE为贫血。
结论：
这是第一项评估并证实奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松治疗携带HRR突变mHSPC患者有效且安全性可接受的临床试验。1年rPFS的主要终点将在后续公布。
专家点评
非常高兴在ASCO跟大家见面，今天分享一项来自南京鼓楼医院的自发研究，这项PROact研究由南京鼓楼医院郭宏骞教授牵头，是一项单臂、单中心、II期研究，旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松治疗方案对HRR基因突变的mHSPC患者的疗效和安全性。由于现有数据提示奥拉帕利治疗晚期mCRPC患者，尤其携带HRR基因突变患者具有显著获益；但是对于mHSPC而言，获益情况目前尚未明确。所以我们团队设计了这项小样本、单臂、单中心、II期探索性研究。
入组患者均为mHSPC患者，既往未使用新型内分泌治疗药物，同时至少携带一个HRR基因突变。从2022年5月到2023年12月共入组30例患者，中位年龄为68岁，中位PSA为166 ng/mL。纳入研究的患者中发现了7种HRR基因突变。截至2024年4月30日，中位随访9.5个月。在30名可评估PSA应答的患者中，PSA50达100%，PSA90达96.7%；13例接受RECIST评估的患者中，92.3%的患者达到部分缓解甚至完全缓解，这也与预期符合。在不良事件方面，本研究的3级及以上AE仅为23%，远低于PROfound研究数据，同时不良事件以贫血为主。
这项研究主要有两方面的意义。首先，这项研究符合目前的治疗趋势，尤其前列腺癌领域提倡早期强化治疗。同时几乎所有药物均为从后线向前线推进，包括这项研究及其他研究。目前奥拉帕利已在国内获批用于治疗NHA治疗后进展的BRCA突变mCRPC患者，我们也希望能够使患者在更早期得到治疗。因为国内mHSPC患者携带HRR基因突变比例和恶性程度较高，初诊转移患者可达50%，探索联合治疗方案对于这类患者的生存改善具有重要意义。第二方面，这项研究也强调了早期基因检测的重要性；其实国内外指南也推荐对所有转移性前列腺癌患者进行基因检测，但国内检测手段仍需进一步发展，从而进一步完善前列腺癌患者的个体化治疗策略。
▌参考文献：
1.Lee A M，Saidian A，Shaya J，et al.The prognostic significance of homologous recombination repair pathway alterations in metastatic hormone sensitive prostate cancer[J].Clinical genitourinary cancer，2022，20(6):515-523.
2.de Bono J，Mateo J，Fizazi K，et al.Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer[J].New England Journal of Medicine，2020，382(22):2091-2102.
3.Junlong Zhuang，Shun Zhang，Xuyu Zhang，et al.PROact:A prospective phase II study to evaluate olaparib plus abiraterone and prednisone combination therapy in patients with metastatic hormone sensitive prostate cancer with HRR gene mutation.2024 ASCO.Abstract 5082.
庄君龙教授
南京鼓楼医院泌尿外科科室助理、副主任医师
南京大学、南京医科大学副教授、硕士生导师
南京鼓楼医院泌尿外科前列腺癌亚专业组长
江苏省泌尿外科学分会青年委员会委员
江苏省医师协会泌尿外科医师分会委员
江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
江苏省自然科学基金优秀青年
主持各类科研项目共15项，国家级课题3项；第一/通讯作者发表SCI论文20篇
主攻方向为泌尿肿瘤特别是前列腺癌的精准化诊疗
郭宏骞教授
南京大学泌尿外科学研究所所长，主任医师，博士生导师
南京大学教授，国务院政府特殊津贴专家
擅长复杂泌尿生殖系统肿瘤，带领南京鼓楼医院泌尿外科完成机器人手术总量超过12000例
以通讯作者身份在Mol Cell、Nat Commun、J Hematol Oncol、Cancer Res、J Urol、J Nucl Med等国际知名期刊发表多篇论著。主持国家自然科学基金项目3项，获省市级医学奖项10项
中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专委会主任委员
江苏省泌尿外科医疗质量控制中心主任
江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员
江苏省预防医学会泌尿外科疾病预防与控制专委会主任委员
京公网安备 11010502033352号