编者按：约80%的乳腺癌被归为人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，但是其中约60%存在HER2低表达，因而亟需更好地了解HER2低表达患者特征，以进行更准确地区分。这项研究回顾性分析了789例患者组织样本，发现约2/3的HER2阴性不可切除/转移性患者可能受益于HER2低表达治疗。研究表明，可以考虑对既往IHC 0评分的患者重新进行HER2评估，以优化治疗选择。

 

 

 

既往通常根据免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）结果，将乳腺癌分为人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性或HER2阴性。其中HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2阴性定义为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH−^[1，2]。约80%乳腺癌被归为HER2阴性，但其中近60%存在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH−）^[3-5]。近期FDA和EMA批准抗体偶联药物德曲妥珠单抗（T-DXd）用于治疗HER2低表达，提高了这类患者的生存率。

 

此前，HER2低表达的鉴别及IHC 0和IHC 1+的区分并无临床意义，因而病理学家并不会特意进行区分。而随着T-DXd被批准用于HER2低表达治疗，目前就需要对HER2低表达患者进行更深入地了解，包括识别HER2低表达患者并了解其占比情况。这项全球回顾性研究对既往诊断为HER2阴性不可切除/转移性乳腺癌的患者重新进行了HER2 IHC评分，报告了HER2低表达患者比例，以及HER2低表达和HER2 IHC 0的患者特征、治疗方案以及治疗结局，并对比了本次重新分析结果与既往HER2 IHC评分的一致性。

 

 

 

研究共纳入789例既往被归为HER2阴性不可切除/转移性乳腺癌的组织样本，其中787例可重新进行HER2评分。多数患者为HR阳性、年龄≥45岁、亚洲人或白人、绝经后；内脏转移常见（55.6%）；多数患者（52.6%）存在一个转移部位。各HR亚组内HER2低表达组和HER2 IHC 0组的人口统计学或基线疾病特征无显著差异。总体而言，HER2低表达占比为67.2%，各国HER2低表达为54.7%~76.1%。激素受体（HR）阳性的HER2低表达比例显著高于HR阴性人群（71.1%vs.52.8%，P<0.0001）。原发部位和转移部位的组织样本HER2低表达比例（68.0％vs.66.8％）并无明显差异。

 

 

对于转移性患者，HR阳性患者通常进行内分泌治疗，HR阴性患者通常进行化疗。大多数（75.3%）HR阳性和所有HR阴性疾病患者接受了化疗。在各HR亚组，HER2低表达与HER2 IHC 0的中位TFST、OS和TTF没有统计学差异（图1）。在HR阳性亚组，HER2低表达和HER2 IHC 0的中位OS分别为45.1个月和41.8个月（P=0.536）。在HR阴性亚组，中位OS分别为20.9个月和12.0个月（P=0.360）。

 

图1各HR亚组中HER2低表达和HER2 IHC 0状态的临床结局

 

 

历史评分和重新评分切片的HER2分类的总体一致性为81.3%。Ventana 4B5和非Ventana检测的历史评分和重新评分的一致性相似（分别为81.8%和80.0%）。国家/地区的一致性范围为67.9%~94.1%。所有检测（分别为87.5%和69.9%）以及Ventana 4B5检测（分别为90.3%和67.9%）的HER2低表达数值上的一致性高于HER2 IHC 0。

 

 

总体而言，重新评分时大多数样本被归类为IHC 1+（52.2%），其余样本则均匀分布于其他IHC评分类别[IHC 0无染色（18.3%）；IHC 0染色（14.5%）；IHC 2+/ISH−（15.0%）]。HR阳性和HR阴性亚组内的IHC类别间治疗策略或结局（中位TFST、OS或TTF）也并无显著差异。IHC重新评分的总体一致性为66.8%，表明一致性中等。历史IHC 2+样本重新划分为同一类别的比例最低（48.3%）。在重新评分为不同类别的107个历史IHC 2+样本中，大多数（100/107）被重新评分为IHC 1+；然而，IHC状态的这种变化并不影响HER2低表达分类。

 

 

这项研究表明，在既往诊断为HER2阴性的不可切除/转移性乳腺癌患者中，HER2低表达占比67.2%，与既往大型研究结果相似。研究结果表明，多达2/3的既往HER2阴性患者可以从新型HER2靶向治疗中受益，如T-DXd。并且HER2低表达在HR阳性患者更常见（71%vs.53%）。研究发现历史评分和重新评分样本间的总体一致性为81.3%。既往分析发现由于检测差异，8.4%~34%的HER2检测结果可能不正确。

 

其他研究表明，较低水平HER2表达（尤其IHC 0和IHC 1+）的解释和评分通常会出现变化。2022年CAP对全球1400个实验室进行调查发现，IHC 0和IHC 1+评估的一致性较差^[6]。而本研究发现IHC 0和IHC 1+的一致性率（70%和77%）较高，可能是由于进行了标准化培训。另一项研究表明，病理学家（n=80）经过4小时的训练后，在识别HER2低表达病例（n=91）方面达到了可接受的准确性（总体一致性>80%）^[7]。鉴于人类评分的可重复性有限，未来可能会优先考虑HER2定量检测，目前正在开发，但缺乏临床验证^[8，9]。

 

最近的指南更新表明，区分HER2低表达对于识别符合T-DXd治疗标准的患者非常重要。目前正在进行的DESTINY-Breast06试验，旨在评估T-DXd治疗HER2更低表达（即IHC 0染色）乳腺癌患者的疗效，因此可能需要HER2极低表达的明确定义。一般来说，HER2低表达和HER2 IHC 0亚组在人口统计学和临床表现方面没有明显差异，并且各HR亚组内的治疗策略和临床结局也无显著差异。在转移性乳腺癌患者中进行的其他研究也未发现HER2低表达和HER2 IHC 0间OS或无进展生存期存在显著差异。然而，HER2低表达的预后意义尚未明确。一项针对原发性乳腺癌患者的大型汇总研究发现，在HR阴性患者中，与HER2 IHC 0相比，HER2低表达与显著更长的OS和无病生存期相关，但这些结果与HR阳性亚组并无显著差异^[10]。另一项研究发现，高基因风险组HER2低表达的OS和DFS等结局显著优于HER2 IHC 0患者，但低基因风险组并未区别^[11]。

 

 

随着T-DXd作为治疗选择的出现，HER2低表达状态已逐渐获得临床关注，这项研究有助于人们更好地了解HER2低表达的不可切除/转移性乳腺癌患者。本研究发现多达三分之二的既往诊断为HER2阴性不可切除/转移性乳腺癌患者现在可能有资格接受新的HER2靶向治疗，并且HER2低表达在HR阳性患者中更为常见。HER2低表达患者与HER2 IHC 0患者的特征或临床结局没有差异；因此需要进一步的研究来确定HER2低表达是否是一个预后指标。最后，研究表明经过标准化HER2低表达训练后，历史评分和重新评分间的一致性>80%。HER2 IHC 0历史评分与重新评分的一致性在数值上低于HER2低表达，表明针对性的重新评估以确定新的治疗方案可能有益于部分患者。DESTINY-Breast04研究显示的T-DXd疗效，再结合针对性的选择适合患者，可能将改善目标患者的治疗结局。

 

原文：Viale G，Basik M，Niikura N，et al.Retrospective study to estimate the prevalence and describe the clinicopathological characteristics，treatments received，and outcomes of HER2-low breast cancer[J].ESMO open，2023，8(4):101615.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10515285/

 

审批编号：CN-135345

过期日期：2025-5-17

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

 

参考文献：

 

1.Wolff A.C.，Hammond M.E.，Allison K.H.，et al.Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update.J Clin Oncol.2018;36(20):2105–2122.

 

2.Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)for Breast Cancer.V.4.2023.©National Comprehensive Cancer Network，Inc.;2023.All rights reserved.Available at https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419.Accessed August 01，2023.

 

3.Arteaga C.L.，Sliwkowski M.X.，Osborne C.K.，Perez E.A.，Puglisi F.，Gianni L.Treatment of HER2-positive breast cancer:current status and future perspectives.Nat Rev Clin Oncol.2011;9(1):16–32.

 

4.Schettini F.，Chic N.，Brasó-Maristany F.，et al.Clinical，pathological，and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer.NPJ Breast Cancer.2021;7(1):1.

 

5.Schalper K.A.，Kumar S.，Hui P.，Rimm D.L.，Gershkovich P.A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas:impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria.Arch Pathol Lab Med.2014;138(2):213–219.

 

6.Fernandez A.I.，Liu M.，Bellizzi A.，et al.Examination of low ERBB2 protein expression in breast cancer tissue.JAMA Oncol.2022;8(4):1–4.

 

7.Rüschoff J，Penner A，Ellis IO，et al.Proficiency assessment of HER2-low breast cancer scoring with the Ventana PATHWAY 4B5 and Dako HercepTest HER2 assays and the impact of pathologist training.Paper presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium Annual Meeting.December 6-10，2022;San Antonio，Texas.abstr HER2-13.

 

8.Moutafi M.，Robbins C.J.，Yaghoobi V.，et al.Quantitative measurement of HER2 expression to subclassify ERBB2 unamplified breast cancer.Lab Invest.2022;102(10):1101–1108.

 

9.Gustavson M，Haneder S，Spitzmueller A，et al.Novel approach to HER2 quantification:digital pathology coupled with AI-based image and data analysis delivers objective and quantitative HER2 expression analysis for enrichment of responders to trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)，specifically in HER2-low patients.Cancer Res.2021;81(suppl 4):PD6-01.abstr PD6-01.

 

10.Denkert C.，Seither F.，Schneeweiss A.，et al.Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer:pooled analysis of individual patient data from four prospective，neoadjuvant clinical trials.Lancet Oncol.2021;22(8):1151–1161.

 

11.Mutai R.，Barkan T.，Moore A.，et al.Prognostic impact of HER2-low expression in hormone receptor positive early breast cancer.Breast.2021;60:62–69.

 

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