现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第19期，两位教授为读者带来“免疫单药或联合化疗在高龄NSCLC患者中的疗效及安全性”的研究。研究结果近期发表于JAMA Oncology杂志。

 

 

 

 

研究背景：免疫检查点抑制剂联合含铂双药治疗是驱动基因突变阴性晚期非小细胞肺癌一线标准治疗。但关于75周岁以上患者的用药数据较少，本研究旨在探索高龄且突变阴性的初治、晚期非小细胞肺癌患者一线合理的治疗选择。

 

研究方法：这是一项多中心、回顾性研究，纳入日本58家中心患者。患者经过组织病理学确认为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，年龄大于等于75周岁且既往未接受过治疗，诊断时间为2018年12月至2021年3月。接受过靶向治疗的患者排除入组。主要研究终点为PFS，OS及安全性。

 

研究结果：共计1245例患者纳入研究，中位年龄78周岁，男性占比78%，PD-L1＜1、1%~49%，≥50%和表达不明的患者占比分别为22%、31%、33%和14%。全组患者中，接受免疫联合化疗、免疫单药、含铂双药化疗及单药化疗的患者，中位OS分别为20.0个月、19.8个月、12.8个月和9.5个月；中位PFS分别为7.7个月、7.7个月、5.4个月和3.4个月。经过倾向得分匹配，在PD-L1≥1%的患者中，两组均有118例患者，免疫联合化疗和单纯免疫治疗的患者，两组中位OS分别为22.3个月和19.2个月，HR=0.98，P=0.90，中位PFS分别为8.6个月和8.0个月，HR=0.92，P=0.59。进一步分析发现，不同表达水平特点的患者，疗效均无差异，在PD-L1表达1~49%的患者，两组中位OS分别为14.5个月和19.0个月，HR=1.11，P=0.69，中位PFS分别为7.7个月和7.2个月，HR=1.22，P=0.40；PD-L1≥50%的患者，两组中位OS分别为28.0个月和26.2个月，HR=0.92，P=0.77，中位PFS分别为12.8个月和7.9个月，HR=0.86，P=0.47。联合化疗后显著增加了免疫相关不良反应，两组发生率分别为24.3%和17.9%，P=0.03。

 

四组的PFS及OS

 

研究结论：在这项研究中，免疫联合化疗并未改善75周岁以上非小细胞肺癌患者预后，且导致了更高的3度及以上免疫相关不良反应。基于这些结果，针对PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者，免疫单药应该成为这部分患者的标准治疗选择。

 

 

韩宝惠教授：对于突变阴性的晚期NSCLC患者而言，免疫联合化疗已经成为这部分患者一线标准治疗手段，但是在临床研究中，年龄超过75周岁以上的患者通常会被排除入组，导致这部分患者的用药数据相对不充足，而高龄患者往往耐受性更差，因不良反应而导致频繁治疗终止可能降低疗效，因此，这部分患者的最佳治疗模式可能和非高龄人群存在不同。在这项研究中，研究者基于大样本真实世界的数据分析了高龄、初治的晚期NSCLC患者接受免疫单药或在此基础上进一步联合含铂双药治疗的疗效及安全性。结果发现，在全组人群中，联合化疗只增加了患者的不良反应，并未增加患者疗效，无论对于PD-L1中表达(1-49%)还是高表达(≥50%)的患者均是如此。这一点对于临床而言比较重要。在非高龄人群中，PD-L1≥50%的患者，免疫基础上是否联合化疗小有争议，部分研究认为联合化疗无获益，但缺乏前瞻性临床研究的支持；而在PD-L1表达为1-49%的患者，虽然免疫单药也是标准治疗选择，但临床更加倾向于在此基础上进一步联合化疗。而这项多中心回顾性研究则表明，高龄患者中，免疫单药已经足够，没有必要进一步联合化疗。不过遗憾的是，针对PD-L1＜%的患者，是否还应该接受免疫单药，这个问题作者并未回答。此外，含铂双药治疗的毒性主要来自于铂类药物的毒性，三代化疗药物，尤其是培美曲塞的耐受性良好，在免疫治疗的基础上进一步联合单药化疗是否能在疗效提高的同时兼顾安全性，也需要进一步探索。

 

钟华教授：高龄人群的用药规律一直是药物上市后的研究热点，因为高龄患者无论从药物代谢、器官功能、耐受性、免疫状态等各个指标均与非高龄患者存在区别，因此，这部分患者的治疗策略不能机械套用循证医学证据及临床指南，为个体化治疗提出了更高的要求。在这项研究中我们看到，对于PD-L1阳性表达人群，免疫单药取得了与免疫联合化疗相似的疗效而具有更好的安全性，且无论患者PD-L1中表达还是高表达，均发现了相同的规律，提示这部分患者给予免疫单药或许是更好的治疗选择。不过正如韩主任前面提到的那样，对于PD-L1＜1%的患者，化疗是否有必要加入并不明确。实际上，除了免疫治疗领域，靶向治疗领域有相似的探索。既往一项研究探索了减量厄洛替尼一线治疗高龄且EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效及安全性，结果发现，患者接受减量厄洛替尼治疗后，患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为60%、90%、9.3个月和26.2个月，实现了疗效和安全性的平衡。

 

高龄患者接受减量厄洛替尼的疗效

 

现代肿瘤学在治疗过程中十分强调个体化治疗，而近期的肺癌高峰论坛，我国学者也提出了“适应性”治疗的理念，这其中就蕴含着根据患者实际病情、结合最新的诊疗策略，做合理的“加法”或“减法”的理念，从而为患者提供最合理的治疗策略。

 

▌参考文献：

DOI：10.1001/jamaoncol.2023.6277

DOI：10.1001/jamaoncol.2020.1250