编者按：嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法的出现改变了复发/难治性B细胞淋巴瘤的治疗格局，成为其关键治疗方式。然而，目前在该治疗方面仍存在一些亟待解答的问题，比如CAR-T与自体造血干细胞移植（ASCT）联合治疗是否可以进一步提高患者生存；对因先前治疗导致淋巴细胞功能受损进而无法接受CAR-T治疗的患者，是否可以通过提前收集和冷冻保存外周血单核细胞（PBMCs）等策略来改善；以及CAR-T治疗在老年患者中的表现如何等。在第65届美国血液学会（ASH）年会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕、胡凯教授团队报告的多项研究，围绕这些问题进行了深入探讨，为优化CAR-T治疗难治性/复发性B细胞淋巴瘤带来参考。

 

目的：探讨ASCT-CART治疗R/R B细胞淋巴瘤的有效性和安全性，并比较接受ASCT-CART治疗前的疾病状态对患者生存的影响。

 

方法：从2019年10月至2022年10月，共纳入49例R/R B细胞淋巴瘤患者。其中，43例（87.8%）为III～IV期，22例（44.9%）为GCB亚型。既往接受过中位数为7（3～14）个周期的治疗，其中8例（16.3%）患者既往接受过放疗，20例（40.8%）患者既往接受过其他靶点CAR-T治疗。评估患者在ASCT-CART治疗前的疾病状态，完全缓解（CR）23例，部分缓解17例，疾病稳定3例，疾病进展6例。自体干细胞于D0输注，CAR-T细胞于D1输注。

 

结果：治疗后3个月疗效评价显示，客观缓解率（ORR）为81.6%（40/49），完全缓解率（CRR）为77.6%（38/49）。中位随访23.1个月后，中位总生存期（OS）尚未达到，1年OS率为81.6%，2年OS率为76%，3年OS率为72.3%（图1A）。中位无进展生存期（PFS）尚未达到，1年PFS率为73.5%，2年PFS率为70.5%，3年PFS率为66.6%（图1B）。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率分别为22.4%（11/49）和4.1%（2/49）。

 

对于在ASCT-CART治疗前获得CR的患者（CR组），3个月疗效评价显示，ORR和CRR分别为91.3%（21/23）和87.0%（20/23）。而ASCT-CART治疗前未获得CR患者（非CR组）的ORR和CRR分别为73.1%（19/26）和69.2%（18/26）。CR组的3年OS率和3年PFS率分别为91.3%和82.6%（图1C、D），而非CR组的3年OS率和3年PFS率分别为58.6%和54.6%（图1C、D）。CR组患者的OS（P=0.0243）和PFS（P=0.0720）显著延长。

 

图1.整体人群OS（A）和PFS（B）；

ASCT-CART治疗前CR组和非CR组OS（C）和PFS（D）

 

结论：ASCT-CART治疗晚期R/R B细胞淋巴瘤可提高其缓解率和长期疗效，且安全性可控。在ASCT-CART治疗前处于缓解状态的患者，在接受ASCT-CART细胞治疗后能够获得更持久的缓解。

 

目的：这项回顾性研究比较了使用冷冻保存与新鲜采集的PBMCs培养制备CD19 CAR-T细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的安全性、有效性和不良反应。

 

方法：2019年1月至2023年4月，共纳入162例接受CD19-CD3zeta-4-1BB CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者，排除同时接受自体干细胞移植的患者。中位年龄为52岁（15～78岁），大多数（87.7%）患者为III～IV期。中位淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分为2分（范围0～5），71.0%（115/162）为结外病变，18.0%（29/162）为>7 cm的大包块病变。其中，136例患者接受的CAR-T细胞来源于冷冻保存的PBMCs，这些PBMCs使用可控速率冷冻机和CryoSure-DEX40冷冻保护剂进行冷冻，并储存在液氮的液相中。其余26例患者接受的CAR-T细胞是用新鲜采集的淋巴细胞直接培养的，没有经过任何冷冻保存。所有患者的CAR-T细胞都是在制造后新鲜输注的。

 

该研究主要探讨CAR-T细胞输注剂量（达到2×10⁶个细胞/kg）、CAR-T细胞体内扩增以及CAR-T细胞在体内的持久性。次要目的包括评估总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、3个月完全缓解（CR）率和客观缓解率（ORR）。同时记录细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率和细胞因子水平。

 

结果：冷冻保存组和新鲜采集组的基线特征在年龄、性别、IPI评分≥3分、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥3分、结外病变方面无显著差异（均P>0.05），而低温保存组的大包块病变发生率更高（20.6%vs.3.85%，P=0.049）。CAR-T细胞扩增的指标，包括达到2×106个细胞/kg的输注剂量基准（46.1%vs.44.9%，P=0.90）、体内CAR-T细胞持续时间（中位持续时间：两组均为21天，P=0.48）和淋巴细胞中CART19细胞的峰值比例（中位峰值：49.6%vs.35.2%，P=0.41），在新鲜采集组和冷冻保存组之间均无显著差异。对CAR-T治疗安全性的评估显示，两组≥3级ICANS和CRS发生率，以及细胞因子（包括干扰素γ、IL-6、IL-10、可溶性CD25和TNFα）的峰值水平没有显著差异（均P>0.05）。两组的临床疗效指标（3个月CR率和ORR、1年OS率和PFS率）相似，CR率（46.2%vs.45.5%），ORR（69.2%vs.61.9%），1年OS率（75.4%vs.64.1%，图1）和1年PFS率（52.1%vs.44.5%，图2）差异均无统计学意义（均P>0.05）。

 

图1.冷冻保存组与新鲜采集组的OS结果

 

图2.冷冻保存组与新鲜采集组的PFS结果

结论：本研究证实，冷冻保存PBMCs对R/R DLBCL患者接受CD19 CAR-T治疗的安全性和有效性没有显著影响。这些发现拓展了CD19 CAR-T治疗DLBCL患者的治疗灵活性和可及性。

 

目的：评估CAR-T细胞治疗老年r/r B-NHL患者的疗效，包括缓解率、无进展生存（PFS）、总生存（OS）以及影响生存的因素。

 

方法：截至2023年4月1日，研究共纳入80例r/r B-NHL患者，并分为年龄65～70岁组（n=57）或年龄>70岁组（n=23）。诊断包括DLBCL NOS（n=58）、HGBCL（n=6）、TFL（n=6）、Richter（n=4）和其他（n=6）。患者基线特征如表1所示。所有患者都接受过重度预处理。71/80（88.75%）患者处于III～IV期。中位IPI评分为3分（范围1～5）。8/96（10%）患者经历过自体造血干细胞移植（HSCT）失败。65～70岁和>70岁组的中位ADL量表评分均为95分。47.5%的患者在CAR-T细胞治疗前接受了桥接治疗（BT）。不同年龄组的基线数据无显著差异。

 

表1.患者基线特征

结果：选择CD19靶点或CD19/CD22双靶点进行CAR-T治疗的患者数分别为67例和13例。65～70岁和>70岁组CAR-T细胞输注的中位剂量分别为1.3（范围0.0485～9.5）和1.6（范围0.088~3.91）（×106/Kg）（P=0.9618）（表2）。

 

表2.CAR-T治疗情况及不良反应

 

两组≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率无明显差异（P=0.6221）。>70岁组CRS患者使用糖皮质激素治疗的比例高于65~70岁组，但差异无统计学意义（P=0.0957）。65～70岁组和>70岁组分别有61.4%（35/57）和60.7%（14/23）患者病情缓解（P=0.9646），完全缓解率分别为36.8%（21/57）和34.8%（8/23）（P=0.8623）。中位随访8.05个月（95%Cl：10.27-15.20），65～70岁组和>70岁组12个月OS率分别为54.6%（95%Cl：39.3%～67.6%）vs.72.1%（95%Cl：43.9%～87.8%），12个月PFS率分别为32.8%（95%Cl：19.8%～46.5%）vs.32.9%（95%Cl：13.5%-54%），不同年龄组的OS（P=0.0623）和PFS（P=0.6327）无显著差异。相比之下，年龄>70岁/ADL<95患者的12个月OS率显著短于65～70岁/ADL≥95（55.2%，95%CI：35.5%～71.1%）、65～70岁/ADL<95（40.5%，95%CI：14.2%～59.9%）和>70岁/ADL≥95（85.6%，95%CI：52.5%～96.3%）的患者（图1，P=0.0069）。构成OS预后工具的三个负面因素为：低ADL评分（P=0.0124）、高IPI评分（P=0.0029）和结外病变（P=0.0143）。

 

图1.ADL评分≥95或<95的不同年龄组老年患者CAR-T治疗后的总生存结果

 

结论：本研究数据表明，CAR-T细胞疗法在70岁以上患者中的安全性和有效性与65～70岁的患者无明显差异。ADL评分低于95分的老年患者接受CAR-T治疗后生存率较低，尤其是70岁以上的患者。不过，目前仍需探索根治性治疗方法以及长期的随访研究。