编者按：最近两年，HER-2低表达乳腺癌快速成为乳腺癌领域的热门话题。在近期举行的第46届美国圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS 2023）上，有数项关于人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌的研究公布，使该话题成为本次会议的焦点之一。因此，本文对HER2低表达乳腺癌的研究进展进行梳理以及展望，并特别邀请到中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授进行精彩点评。

 

 

HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要疗效预测指标。既往对于HER2状态的判定，一直是简单地将其二元区分为HER2+（IHC3+或IHC2+/FISH+）和HER2-（IHC2+/FISH-或IHC1+或IHC 0）。对于HER2-中的IHC2+/FISH-或IHC1+这部分人群，鉴于无法从既往的传统抗HER2方案中获益，一般会根据HR状态区分为HR+（Luminal型）和HR-（三阴性）进行治疗。也就是说，虽然HER2低表达的概念是一直存在的，但由于该亚型的治疗意义并不清楚，所以HER2低表达一直没有成为真正的临床治疗标准。

 

然而，HER2低表达在乳腺癌中十分常见，占全部乳腺癌类型中的半数，约45%～55%的乳腺癌呈现出HER2低表达状态^[1]。这类乳腺癌的分子特征、临床预后、治疗方式不同于HER2未检出或HER2阳性乳腺癌。自上世纪开始，研究者们尝试利用多种靶向治疗药物，在临床试验中以HER2低表达为亚组或全部受试者，寻找有效的攻克方法，结果无论是在辅助治疗还是晚期解救治疗方面都效果欠佳^[2]。

 

直到Ⅲ期DESTINY-Breast04（DB-04）试验结果公布以后，这一状况才发生了根本变化。此项DB-04研究是针对HER2的抗体药物偶联物（ADC）——德曲妥珠单抗（T-DXd）在预处理HER2低表达转移性BC中的探讨，是第一项评价T-DXd对比医生选择化疗方案（TPC）用于HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性的全球多中心非盲随机对照Ⅲ期临床试验。该研究共入组557例既往接受过1～2线化疗的HR阳性或HR阴性、HER2低表达的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入T-DXd组或医师选择化疗组（TPC，卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。2022年NEJM报道了DB-04研究的首次中期分析结果：截至2022年1月11日，中位随访18.4个月时，在494例HR+患者中，T-DXd组相比TPC获得了中位无进展生存期（PFS 10.1 vs.5.4个月，HR=0.51，P<0.001）和中位总生存期（OS 23.9 vs.17.5个月，HR=0.64，P=0.003）的双重获益；在所有患者中，T-DXd组相比TPC同样获得了中位无进展生存期（PFS 23.9 vs.5.1个月，HR=0.50，P<0.001）和中位总生存期（OS，23.4 vs 16.8个月，HR=0.64，P=0.001）的双重获益^[3]。

 

DB04研究的结果代表着乳腺癌治疗格局迎来了里程碑式的变化，打破了传统以HER2状态二元区分的乳腺癌治疗标准，重塑了乳腺癌抗HER2治疗新格局，为广泛的HER2低表达患者带来了突破性的治疗获益，尤其为HER2低表达晚期乳腺癌带来了新的治疗希望。至此，HER2低表达成为新的治疗标准，HER2低表达成为一种靶向生物标志物。

 

 

随着T-DXd在DB04试验中对所有HR+患者（包括HR阴性）有效，并被批准用于HER2低表达乳腺癌，无论HR状态如何。然而，该批准提出了一个关于T-DXd与其他标准治疗的最佳排序策略的问题。今年5月发表在Cancer上的一项研究对此进行了探讨。研究者利用目前文献中的证据，分别对T-DXd与戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、alpelisib、依维莫司（everolimus）、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂等其他当前疗法的结局进行讨论，以指导HR+和HR-/HER2低表达转移性乳腺癌的最佳治疗排序策略（如下图）[4]。研究主要发现有：

 

SG在HER2低表达BC中的疗效：对于TNBC或HR-/HER2低表达BC患者，SG在ASCENT试验中的无进展生存期（PFS）较T-DXd在DB-04试验中短，但ASCENT试验中入组了病情更严重的经治人群，因此这可能是合理的。目前尚缺乏T-DXd与SG直接的头对头比较。TROPiCS-02试验中，对于HR+/HER2阴性乳腺癌患者，无论HER2表达情况如何，SG都被认为是有效的治疗选择。

 

ASCENT和TROPiCS-02试验均设计用于HER2阴性患者；因此，主要结果与HER2低表达与HER2零表达无关。然而，事后分析表明获益非常相似，因此区分HER2-零或HER 2低表达似乎对该药物的活性并不重要。

 

PARP抑制剂在HER2低表达BC中的疗效：尽管国家综合癌症网络（NCCN）建议在BRCA突变、HER2阴性乳腺癌中使用奥拉帕利和他拉帕利，但缺乏独立的数据来评估这两种PARPi在HER2低表达与零表达中的获益。

 

alpelisib在HER2低表达BC中的疗效：由于氟维司群联合alpelisib可显著改善PFS，因此仍是HR+/HER2低表达乳腺癌患者CDK 4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗进展后的首选二线治疗。

 

依维莫司在HER2低表达BC中的疗效：对于化疗耐药HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者，T-DXd的疗效优于基于依维莫司的治疗。

 

 

 

随着DB04研究结果为HER2低表达乳腺癌带来的创新贡献，针对HER2低表达乳腺癌这一全新分型，最新的DESTINY-Breast06（简称“DB06”）研究和DESTINY-Breast08（简称“DB08”）DB08研究都已经在推进中，其中DB08也在刚举行的SABCS 2023会议上公布了最新进展。

 

其中，DB06研究是一项针对HR阳性、HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期临床研究，旨在通过比较T-DXd与研究者选择的化疗在HER2低表达、激素受体阳性、转移性乳腺癌中的中的疗效、安全性和耐受性，纳入的患者群体为内分泌治疗后进展、未接受过化疗的转移性乳腺癌患者。临床同仁都热切期待该研究的结果，若能取得积极结果，意味着T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的治疗线数前移^[5]。

 

DB08是一项Ⅰb期、多中心、剂量拓展研究，旨在不限HR表达状态的HER2低表达乳腺癌患者中，探索T-DXd与其他类型抗肿瘤药物联合治疗HER2低表达转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学及肿瘤活性。该研究。在本次大会上公布的结果，初步提示对于HER2低表达/HR+乳腺癌患者应用T-DXd联合内分泌治疗可行性。但对于T-DXd内分泌治疗结合能够有多少获益，仍需要更长的随访时间^[6]。

 

此外，还有多项正在进行中的针对HER2低表达治疗的新药物研究，如Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）、SYD985（Trastuzumab duocarmazine）、RC48（disitamab vedotin）等。

 

 

在HER2低表达乳腺癌方面，DESTINY系列研究给出了影响深远的研究结果。随着HER2低表达成为临床上有效的治疗指标，以及HER2低表达中新型ADC的有前景的临床数据的出现，HER2低表达已成为潜在的靶向实体，这给乳腺癌的分型治疗带来了理论上和临床上的重大革新，为众多HER2低表达乳腺癌患者带来了针对性治疗的福音。

 

针对HER2低表达乳腺癌患者这个异质性人群，其临床性质、肿瘤生物学、预后和对不同治疗的反应不同，已有的研究结果已经证明，新型ADC药物对HER2低表达乳腺癌患者（包括HR-阴性）显示出疗效，具有临床活性。与医生选择的化疗（PCC）方案相比，新型ADC药物在既往接受过治疗的转移性HER2低表达乳腺癌中具有良好的临床效果，是一种有效的临床治疗手段。相信随着DB06和DB08研究结果陆续公布，新型ADC药物将在HER2低表达乳腺癌更前线的治疗中发挥更大的价值。

 

未来，有必要研究对其他批准的治疗方法与新型ADC药物相比的相对疗效，以确定最佳测序策略，从而在HER2低表达乳腺癌中获得最大的临床效益。各种新型抗HER2药物研发试验将有助于进一步评估这些药物在HER2低表达乳腺癌方面的治疗效果，不断优化新型药物的疗效，最终为HER2低表达乳腺癌带来更丰富、更优的治疗选择。

 

参考文献

 

[1]中国抗癌协会国际医疗与交流分会，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1288-1295.

 

DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220914-00623

 

[2]郭晴，张剑.HER2低表达乳腺癌的靶向治疗研究进展[J].中国癌症杂志，2023，33(2):10.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.02.012.

 

[3]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690.Epub 2022 Jun 5.PMID:35665782;PMCID:PMC10561652.

 

[4]Roy AM，Kumarasamy VM，Dhakal A，et al.A review of treatment options in HER2-low breast cancer and proposed treatment sequencing algorithm.Cancer.2023 Sep 15;129(18):2773-2788.doi:10.1002/cncr.34904.Epub 2023 Jun 22.PMID:37349954;PMCID:PMC10478358.

 

[5]https://clinicaltrials.gov/

 

[6]2023 SABCS RF02-03