编者按：德曲妥珠单抗（T-DXd）在经治HER2+转移性乳腺癌（mBC）患者中显示出前所未有的疗效。但关于其在常规临床实践中疗效的数据却不多。在多中心、回顾性DE-REAL研究[1]中，研究者观察了T-DXd在真实世界人群中的有效性和安全性。本文将该研究的主要研究结果总结如下。

 

 

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。约有高达20%的乳腺癌存在人表皮生长因子受体2（HER2）蛋白过表达和/或HER2基因扩增。HER2+乳腺癌是一种侵袭性极强的疾病，具有预后差、复发频繁的特点。在过去几十年中，抗HER2药物的问世极大地改善了HER2+乳腺癌患者的预后，早期及晚期患者均得到了生存获益。

 

近期，随着新型抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）的问世，HER2+mBC患者的治疗方案发生了革命性的变化。在DESTINY-Breast01（DB-01）Ⅱ期试验中，T-DXd在接受多重治疗的HER2+mBC患者中显示出前所未有的疗效。中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，中位缓解持续时间为20个月。此外，Ⅲ期试验DESTINY-Breast03（DB-03）表明，与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比，T-DXd具有更优的PFS和OS，可作为一线紫杉类-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗治疗进展的HER2+mBC患者的二线治疗。根据DB-03试验的结果，T-DXd将成为HER2+mBC患者的标准二线疗法。DESTINY-Breast02试验显示，在既往接受过T-DM1治疗的HER2+不可切除和/或mBC患者中，与医生选择的治疗相比，T-DXd在PFS和OS方面均有统计学意义和临床意义的改善。

 

尽管T-DXd取得了令人瞩目的临床进展，但在常规临床实践中，仍缺乏关于T-DXd安全性和有效性的真实世界研究数据。为了更好地了解T-DXd在非选择性患者中的实际活性，Botticelli A等人报告了一项回顾性多中心研究。

 

 

 

从12家意大利医院收集接受T-DXd治疗的HER2+mBC患者的临床诊疗信息。纳入年龄≥18岁并且确诊为不可切除/转移性HER2+乳腺癌的患者。HER2+定义为免疫组化（IHC）3+或IHC 2+/荧光原位杂交（FISH）阳性。将至少接受过一次T-DXd治疗的晚期患者纳入分析。

 

 

该研究的主要目的是评估T-DXd在真实世界HER2+mBC患者群体中的疗效。每3～4个月进行一次肿瘤评估。所有患者均接受全身CT检查。如有临床指征，还包括骨扫描、脑MRI和PET检查。如果存在可测量的内脏疾病，则采用RECIST 1.1标准来评估影像学缓解。

 

主要终点是真实世界无进展生存期（rwPFS），定义为：在没有严格影像学评估方案和中心阅片的临床实践中，从开始治疗到出现疾病进展或死亡（以先发生者为准）的时间。对于无rwPFS事件的患者，在末次获知患者生存且未出现病情进展时剔除。

 

次要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。ORR定义为获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例之和。DCR定义为获得CR、CR和疾病稳定（SD）的患者比例之和。OS定义为从开始接受T-DXd治疗到死亡的时间；对于无OS事件的患者，在末次获知患者生存时剔除。在6、12和18个月时对rwPFS和OS进行评估。此外，还评估了不良事件（AE）和安全性。

 

 

 

2021年4月至2022年10月，共纳入143例患者。中位年龄为66岁（范围：37～90岁），其中包括4名（3%）男性患者。在所有患者中，108例（75%）患者的激素受体（HR）状态为阳性（HR+/HER2+），其余35例（25%）为阴性（HR-/HER2+）。分别有4例（3%）、16例（11%）、42例（29%）和81例（57%）患者接受了T-DXd的一线、二线、三线或后线治疗。转移性疾病中位既往治疗线数为4线（范围：1～11）。截至数据截止时，143例患者中有78例（54%）仍在接受T-DXd治疗。

 

表1.患者特征

 

 

在123例可测量疾病患者中，有9例（6%）CR、74例（62%）PR和30例（25%）SD，ORR为68%，DCR为93%。9例（7%）患者出现了原发性耐药。

 

图1.患者治疗结局（RECIST 1.1）

 

中位随访时间为12个月（范围：2～31个月），中位rwPFS为16个月（95%CI：13～19）。

 

图2.总体研究人群的PFS

 

6、12和18个月时的rwPFS率分别为84%、59%和39%。与接受更后线治疗的患者相比，接受T-DXd作为晚期疾病一线/二线治疗的患者rwPFS在数值上更长（17 vs.15个月；HR 2.24，95%CI：0.89～3.96，P=0.098）。

 

图3.T-DXd一线/二线与后线治疗患者的PFS

 

值得注意的是，在HR+或HR-疾病患者中，T-DXd与相似的rwPFS相关（HR 0.92，95%CI：0.51～1.67，P=0.78）。

 

图4.HR-和HR+患者的PFS

 

患者的中位OS为20个月（95%CI：19～31）。18个月时，OS率为59%。T-DXd一线/二线治疗患者的12个月OS率高于T-DXd后线治疗患者（89%vs.73%；HR 1.63，95%CI：0.58～4.03，P=0.39）。

 

图5.总体研究人群的OS

 

 

在接受T-DXd治疗的143例患者中，84例（59%）患者至少出现过一次AE。58例（69%）患者出现了中低度毒性反应（G1/G2）。最常见的AE是恶心（32%）、中性粒细胞减少（20%）和疲劳（20%）。贫血（6%）、肝毒性（5%）和腹泻（1%）并不常见。18%的患者出现了严重AE，其中最常见的是中性粒细胞减少（10%）、间质性肺病（2%）和恶心（1.3%）。37例（26%）患者因AE而减少剂量。值得注意的是，rwPFS（HR 1.13，95%CI：0.65～1.96，P=0.66）和OS（HR 1.59，95%CI：0.82～2.97，P=0.18）不受剂量减少影响。同样，根据毒性分级，生存结局也未发现差异（G1/G2 vs.G3/G4；HR 0.89，95%CI：0.42～1.85，P=0.74）。

 

表2.常见药物相关不良事件

 

T-DXd的疗效和安全性在HER2+mBC真实世界人群中得到了证实。这些结果与已知的研究结果一致，没有报告新的安全性问题。

 

▌参考文献：

 

[1]Botticelli A，Caputo R，Scagnoli S，et al.Real-World Outcomes of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2+Metastatic Breast Cancer:The DE-REAL Study.Oncologist.Published online November 23，2023.doi:10.1093/oncolo/oyad308

 

审批编号：CN-20231221-00005