编者按：长期以来，国内外各大指南均建议将人表皮生长因子受体2（HER2）分为阳性和阴性两种类型，以指导临床决策。以往也只有HER2阳性乳腺癌患者才能通过抗HER2治疗得到临床获益。但新型抗体药物偶联物（ADC）的出现改变了这一现状，其在HER2低表达乳腺癌患者中表现出了良好的活性。NicolòE等人发表的综述^[1]对现有HER2低表达乳腺癌相关ADC研究进行了梳理，本文概括整理如下。

 

 

HER2在大约20%的乳腺癌中存在过表达或基因扩增，如不及时治疗，会导致肿瘤更具侵袭性。抗HER2治疗药物的开发颠覆了HER2阳性乳腺癌患者的预后。根据2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家学会（CAP）乳腺癌HER2检测指南，HER2阳性乳腺癌定义为免疫组化（IHC）检测中HER2过表达（IHC 3+）和/或原位杂交（ISH）检测中存在基因扩增（ISH+）。HER2阴性乳腺癌定义为HER2 IHC 0、1+或IHC 2+/ISH-，此类患者不能从传统抗HER2单克隆抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益。

 

但新型ADC的开发将抗HER2治疗的获益扩大到了HER2低表达（IHC 1+或2+）且未检测到ERBB2扩增的患者，这促使人们重新考虑HER2状态的分类。2023年ASCO/CAP对乳腺癌HER2检测指南进行了更新，指南表明尽管在HER2检测的病理报告中采用“HER2低表达”术语还为时尚早，但病理实验室应在HER2检测报告中附上注释，其中就包括“HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-乳腺癌患者可能适合接受靶向HER2非过表达/基因扩增阴性的细胞毒性药物治疗”。HER2低表达乳腺癌患者约占所有乳腺癌的一半，即使不依赖于抑制HER2通路，也可能从靶向HER2递送化疗药物的新型ADC治疗中获益。

 

 

 

T-DM1是首个获批用于治疗乳腺癌的ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解连接子与微管蛋白抑制剂偶联而成，药物抗体比（DAR）为3.5:1。

 

T-DM1从未在HER2低表达乳腺癌中进行过前瞻性评估；但一项针对两项Ⅱ期试验（经治HER2阳性mBC）的回顾性分析发现，与HER2阳性乳腺癌相比，T-DM1在HER2阴性乳腺癌患者中的活性较差。KATHERINE研究将T-DM1确立为新辅助治疗后未达到病理完全缓解（pCR）HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方法，该研究的亚组分析显示，残留疾病中HER2缺失的患者似乎也能从T-DM1中获益，而非曲妥珠单抗。有意思的是，在HER2阳性乳腺癌中，即使是HER2 2+/ISH+mBC患者，T-DM1的疗效也不如HER2 3+。在一项T-DM1联合帕妥珠单抗新辅助治疗的Ⅱ期研究中，HER2阳性但异质性乳腺癌患者均未获得pCR，而HER2表达均一的患者中有55%获得了pCR。

 

上述研究结果均强调了T-DM1在异质性肿瘤和/或HER2低表达中的不足，以及需要新型ADC来克服其局限性。

 

 

T-DXd是一种靶向HER2的ADC，通过可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联，DAR为8:1。

 

在Ⅰ期研究中，T-DXd在经过多重治疗的HER2低表达mBC患者（n=54）中显示出良好的疗效，客观缓解率（ORR）为37%，中位无进展生存期（mPFS）为11.1个月。

 

2022年在ASCO大会中公布的Ⅲ期DESTINY-Breast04研究结果证实了T-DXd的疗效，该研究对比了T-DXd与医生选择的化疗在既往接受过内分泌治疗（HR+）和1-2线化疗患者中的疗效，与化疗相比，T-DXd显著改善了HR阳性患者的PFS（主要终点，10.1 vs.5.4个月，HR 0.51，P＜0.001）以及总体研究人群的PFS（9.9 vs.5.1个月，HR 0.50，P＜0.001），HR阳性患者及总体研究人群的总生存期（OS）也获得了显著改善。针对三阴性乳腺癌（TNBC）患者（n=58）的探索性分析结果也是一致的。无论HER2 IHC评分如何（HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-），患者均能从T-DXd中获得相似的生存获益。目前正在进行HER2表达最低阈值的相关研究，不过鉴于传统IHC检测的局限性，显然临床需要其他定量方法以更好地选择接受T-DXd治疗的患者。

 

正在进行的Ⅲ期DESTINY-Breast06研究，旨在证明T-DXd对前线内分泌治疗进展且未接受化疗的HR+/HER2低表达乳腺癌患者的疗效优于标准化疗；如果该研究获得阳性结果，T-DXd将成为该亚组患者的首个非内分泌治疗方法；值得注意的是，DESTINY-Breast06研究包括HER2 IHC评分极低（0＜IHC＜1+）的患者，即HER2超低表达。

 

Ⅱ期DAISY研究评估了T-DXd在不同HER2表达水平mBC亚组人群中的疗效，HER2阳性（n=68）、HER2低表达（n=73）和HER2-0（n=38）的ORR分别为71%、37.5%和30%，mPFS分别为11.1、6.7和4.2个月，这表明即使是HER2-0（HER2-null或HER2超低表达）mBC患者也能从T-DXd中获益。

 

另一项正在进行的Ⅲ期DESTINY-Breast15研究，旨在评估T-DXd在HER2低表达或HER2-0（HER2-null或HER2超低表达）不可切除和/或mBC患者的安全性和有效性。该项研究分为HR-/HER2低表达、HR-/HER2-0、HR+/HER2低表达、HR+/HER2-0四个队列，研究将进一步积累T-DXd在TNBC HER2低表达中的数据，并探索T-DXd在HER2-0中的有效性，以及在辅助内分泌治疗快速进展人群中的疗效。

 

 

SYD985是一种由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化duocarmycin偶联而成的ADC，DAR为2.8:1。尽管SYD985的DAR较低，但临床前模型显示其对HER2低表达肿瘤的作用比T-DM1更强。

 

该药物的Ⅰ期研究包括HER2阳性和HER2低表达mBC患者的剂量扩展队列。在49例HER2低表达mBC患者中，HR阳性（n=32）和HR阴性（n=17）患者的ORR分别为28%和40%，均为部分缓解；HER2阳性人群ORR为33%。HR阳性乳腺癌和TNBC患者的mPFS相似，分别为4.1和4.9个月。

 

 

RC48是一种由hertuzumab（新型抗HER2人源化抗体）通过可裂解连接子与微管蛋白抑制剂偶联的ADC，DAR为4:1。

 

在接受RC48治疗的48例HER2低表达mBC患者队列中，ORR为39.6%，mPFS为5.7个月，IHC 2+/ISH-患者的ORR和mPFS略高于IHC 1+患者。

 

中国正在进行一项Ⅲ期试验，对比RC48与化疗对HER2低表达mBC患者的疗效（NCT04400695）。值得注意的是，在这项研究中，HER2低表达的定义是IHC 2+/ISH-，因此不包括IHC 1+的疾病。

 

如果未来的研究证实T-DXd等ADC在HER2-0肿瘤中的活性，那么临床实践很可能会回到“HER2阳性与阴性”的二分类别，因为临床考虑HER2低表达亚组的主要驱动力是这些药物在该患者群体中的活性。

 

 

乳腺癌呈现出不同HER2蛋白表达水平，以往只有HER2阳性患者才适合接受抗HER2治疗。而HER2低表达人群则一直被归入HER2阴性亚组。尽管过去使用老药治疗失败（包括大分子单抗、小分子TKI以及传统ADC T-DM1），但近期新一代抗HER2药物在HER2低表达乳腺癌中显示出积极的临床活性和安全性，并最终在DESTINY-Breast04研究中观察到T-DXd的Ⅲ期阳性数据。考虑到内分泌耐药HR阳性和TNBC患者的预后较差，在HER2低表达疾病中使用T-DXd来扩大此类患者的治疗选择，意味着治疗向前迈出了重要一步。目前的HER2表达阈值可能不足以确定新型药物的理想治疗人群，因此需要重新考虑HER2的评估，也就是说从原先定义的阴性和阳性二分类别转变为HER2的表达是连续性的。未来的研究将致力于提高临床的识别能力，以准确识别可能从新型抗HER2 ADC中获益的HER2低表达乳腺癌患者，并进一步阐明这种亚型乳腺癌的临床和生物学特征。

 

▌参考文献：

 

[1]NicolòE，Tarantino P，Curigliano G.Biology and Treatment of HER2-Low Breast Cancer.Hematol Oncol Clin North Am.2023;37(1):117-132.doi:10.1016/j.hoc.2022.08.013

 

CN-20231221-00003