据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌已超过肺癌，成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤。对于HR+晚期乳腺癌（mBC）患者，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存，成为一线治疗金标准，然而对于一线CDK4/6抑制剂快速进展的患者，当前临床还存在未满足的治疗需求。本期《空中课堂》栏目，我们特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授为我们介绍一线CDK4/6抑制剂快速进展患者的最优解。
编者按：据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌已超过肺癌，成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤。对于HR+晚期乳腺癌（mBC）患者，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存，成为一线治疗金标准，然而对于一线CDK4/6抑制剂快速进展的患者，当前临床还存在未满足的治疗需求。本期《空中课堂》栏目，我们特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授为我们介绍一线CDK4/6抑制剂快速进展患者的最优解。
据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌已超过肺癌，成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤。乳腺癌也是中国女性发病率最高的瘤种，据2020年全球最新癌症负担数据显示，中国女性乳腺癌发病率为19.9%[1]。回顾性分析表明：HR+/HER2-型mBC患者基数最大，占比约为60%[2]。
回顾HR+乳腺癌的发展历程，约五十年的时间（20世纪70年代～2023年）里，从第一代SERM类药物（他莫昔芬、托瑞米芬）到第二代AI类药物（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）再到第三代SERD类药物（氟维司群），HR+乳腺癌患者的内分泌治疗药物不断更新迭代。mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3Kα抑制剂不断问世，使得内分泌联合靶向治疗极大地改善了HR+乳腺癌患者的预后。随着新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）的横空出世，又使HR+乳腺癌患者的生存数据得到了延长[3]。对于HR+晚期乳腺癌来说，自内分泌治疗药物诞生以来，多种靶向治疗药物的推陈出新，正在不断完善这些患者的治疗选择。
克服内分泌耐药，CDK4/6抑制剂成为HR+晚期乳腺癌一线治疗金标准
美国Flatiron健康数据库获得的晚期乳腺癌患者的数据显示，内分泌药物是HR+/HER2-mBC最常见的选择[4]。但遗憾的是，既往研究数据显示，约30%的患者会出现内分泌原发性耐药，MONARCH 2研究中，研究组原发耐药患者占比24.9%[5]，MONARCH Plus研究Cohort B中，研究组原发耐药患者占比34.6%[6]。第六届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC6）[7]和中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范[8]，对于原发性耐药均定义为：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移；转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。ER表达缺失是内分泌原发耐药的主要机制，会导致初始内分泌治疗失败、疾病快速转移[9-11]。
PALOMA、MONALEESA、MONARCH、DAWNA等系列研究的结果表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗能给患者带来明显生存获益，中位OS超过5年[12-22]。一项纳入了26项研究的meta分析，包含10347例既往对ET耐药的HR+/HER2-mBC成年女性，结果表明CDK4/6抑制剂+ET可显著改善ET耐药患者PFS，提高ORR和CBR[23]。基于以上多项研究结果，CDK4/6抑制剂+ET成为HR+晚期乳腺癌患者一线治疗的金标准，并得到国内外权威指南一致推荐[24-29]。
CDK4/6抑制剂+ET治疗进展后，内分泌是主要的治疗选择，但可及性欠缺
虽然HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗方案已经明确，但一线CDK4/6抑制剂+ET进展后的治疗选择，当下国内外指南并无标准统一推荐。汇总MONALEESA-2/7、MONARCH-3、PALOMA-1/2等5项1线接受CDK4/6抑制剂+ET治疗的随机对照研究发现，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，65%的患者会接受基于ET的治疗，44%的患者会接受化疗，CDK4/6抑制剂跨线再使用患者的比例为38%，mTORi使用的比例为17%[30]，这也提示，一线CDK4/6抑制剂+ET进展后，内分泌治疗仍然是HR+晚期乳腺癌患者的主要治疗选择。
当前，对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的治疗策略，多项研究分别就不同方案进行了探索，如BYLieve研究（Alpelisib+ET）[31]，CAPItello-291研究（Capivasertib+氟维司群）[32]，MAINTAIN研究（换用其他CDK4/6抑制剂）[33]，西达本胺+ET[34]，依维莫司+ET[35]，EMERALD研究（Elacestrant）[36]等，但患者的PFS获益最长在7个月左右。因此，对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者，可根据不同靶点施以精准治疗，但总体可及性和可行性欠缺，还存在着极大的未被满足的临床需求。
CDK4/6抑制剂快速进展后治疗选择有限，化疗是主要的治疗选择，但预后较差
在一线接受基于CDK4/6抑制剂治疗患者中，约20%患者出现快速进展[37]，这类患者预后较差，因此，CDK4/6抑制剂快速进展的人群在临床更受关注，但快速进展目前尚无标准定义。部分研究（OPAL研究）以PFS＜12个月定义为快速进展[37]，这一定义与ABC6的定义有部分重叠，但并不完全相同。该研究是一项前瞻性注册登记研究，自2018年1月以来共招募了1895例患者，通过对OPAL研究中937例HR+/HER2-mBC患者数据进行分析，数据显示在一线接受CDK4/6抑制剂治疗的730例患者中，170例患者出现快速进展（PFS＜12个月），大部分的快速进展患者为复发性乳腺癌（58.2%），并且在入组时患有至少一种乳腺癌相关合并症（78.8%），内脏及非内脏转移（皮肤、骨骼和/或淋巴结）。一些研究也对CDK4/6抑制剂疗效的生物标志物进行了探索[38，39]，结果显示，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，CCNE1过表达与CDK4/6抑制剂疗效差相关，RB1缺失也与CDK4/6抑制剂疗效差显著相关。
对于一线CDK4/6抑制剂治疗快速进展的患者，EMERALD研究[36]按CDK4/6抑制剂治疗时间列出的PFS结果表明：CDK4/6抑制剂快速进展患者在经Elacestrant治疗后，mPFS在数值有改善，但几乎无临床获益。化疗是一线CDK4/6抑制剂快速进展患者后线的主要治疗选择，据2022年ESMO大会上公布的OPAL研究的数据显示，一线CDK4/6抑制剂快速进展后，74%的患者会选择以卡培他滨+/-贝伐珠单抗或（白蛋白）紫杉醇+/-贝伐珠单抗为主的化疗方案，但疗效较差，mPFS仅为5.6个月[40]。因此，对于这类患者，临床治疗中仍缺乏有效的治疗方案。
ADC药物为CDK4/6抑制剂快速进展人群带来新选择
HR+/HER2-乳腺癌患者中约65%患者为HER2低表达[41]，对于这类患者，既往按HR+/HER2-常规方案治疗，缺乏针对HER2低表达的有效药物。T-DXd是新一代ADC药物，由于其存在高药物抗体比、高活性载药和强效抗肿瘤旁观者效应等特征，在HER2低表达乳腺癌中显示出了显著抗肿瘤活性[42]。既往，多项早期临床研究探索发现HER2低表达乳腺癌患者有望从T-DXd获益。Ⅰb期DS8201-A-J101研究[43]纳入了54例HER2低表达晚期乳腺癌，中位治疗线数7.5线，ORR为37.0%。Ⅱ期DAISY研究[44]共纳入了186例不同HER2表达水平的晚期乳腺癌，其中HER2低表达队列BOR为37.5%。
DESTINY-Breast04（DB04）[45]是首个验证T-DXd在HER2低表达乳腺癌中治疗疗效的国际Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的PFS相较于TPC组显著延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月，HR 0.51，95%CI：0.40～0.64，P＜0.001），OS显著延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月，HR 0.64，95%CI：0.48～0.86；P=0.0028），在HR+患者中，既往使用和未使用CDK4/6抑制剂的患者T-DXd组PFS均优于TPC组。所有患者、HR-患者以及各预设亚组患者的获益趋势一致。对于CDK4/6抑制剂耐药患者，使用T-DXd治疗后mPFS也达9.5个月。
基于DB04研究的卓越疗效，2022年8月5日，FDA快速批准T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的适应症[46]；2023年7月11日，NMPA批准T-DXd用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/1SH-）成人乳腺癌患者[47]。
Trop-2在乳腺癌中存在高表达，三阴性乳腺癌患者中这一比例更高[48]。戈沙妥珠单抗（SG）是首个靶向Trop-2治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的ADC，TROPiCS-02研究[49]是SG的3期研究，入组患者为内分泌难治、既往接受过CDK4/6抑制剂以及2～4线晚期化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。主要终点是PFS，次要终点包括OS等。研究结果显示，SG组mPFS为5.5个月，mOS为14.4个月，较对照组显著改善PFS和OS。亚组分析显示，在CDK4/6抑制剂快速进展（CDK4/6抑制剂使用≤12个月）的患者中，接受SG治疗的患者mPFS为6个月。
对于CDK4/6抑制剂快速进展患者应如何选择ADC药物进行治疗？由于DB04研究与TROPiCS-02研究在入组患者特征、治疗药物及获益人群等方面存在很多不同，因此我们不能横向进行比较，但通过对两项研究进行分析也能为我们带来更多启示。对于ER+/HER2-mBC患者的治疗，《ESMO转移性乳腺癌指南》[29]根据患者肿瘤进展状态和内分泌治疗的敏感性进行了推荐。对于一线CDK4/6抑制剂+内分泌治疗进展后存在内脏危象或既往内分泌治疗PFS短的HER2低表达患者，推荐应用T-DXd进行治疗，HER2 0表达患者推荐应用SG进行治疗。
*两项研究为非头对头比较，请谨慎进行解读
对于CDK4/6抑制剂快速进展的患者的治疗，DB06研究也进行了探索，该研究入组患者为：HR+，HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-或IHC＞0＜1+；既往2线内分泌治疗进展/内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂一线治疗6个月内进展的不可切除和/或转移性乳腺癌患者，主要终点是HR+/HER2低表达人群的PFS（盲态独立中心评估）。此外，DB06研究还在DB04研究定义人群的基础上进一步探索HER2低表达的下限。同时，该研究也会对CDK4/6抑制剂快速进展的患者，应用T-DXd是否能够超越传统化疗的问题做出回答。期待该研究结果的公布能够推动T-DXd在更早线、更广泛人群中的应用。
总结
目前，CDK4/6抑制剂+ET显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存，成为一线治疗金标准。接受CDK4/6抑制剂治疗进展后，后线治疗选择有限，对于CDK4/6抑制剂快速进展患者亦是如此，且预后更差。基于DB04研究的结果，T-DXd在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中展示出了突破性的生存获益，加之2023 ESMO转移性乳腺癌指南的推荐，使其成为了CDK4/6抑制剂快速进展HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的另一种治疗选择，期待未来能有更多的循证医学证据出现，给我们中国患者的治疗带来更多数据支持，推动临床实践，丰富此类患者的治疗选择。
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杨谨教授
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士，主任医师/教授，博士生导师，肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
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