长久以来，抗HER2治疗均在免疫组化检测下的HER2表达阳性的指导下实施。临床中小部分HER2表达阴性的患者存在HER2基因突变（HER2m）阳性，但却缺乏相应的标准治疗。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，最新公布DESTINY-PanTumor01研究打破沉寂，在多种HER2表达阴性的HER2突变实体肿瘤展现了抗HER2抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的治疗潜力，将T-DXd抗HER2治疗的的版图再次扩展。
编者按：长久以来，抗HER2治疗均在免疫组化检测下的HER2表达阳性的指导下实施。临床中小部分HER2表达阴性的患者存在HER2基因突变（HER2m）阳性，但却缺乏相应的标准治疗。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，最新公布DESTINY-PanTumor01研究打破沉寂，在多种HER2表达阴性的HER2突变实体肿瘤展现了抗HER2抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的治疗潜力，将T-DXd抗HER2治疗的的版图再次扩展。
01
HER2突变概览与未满足临床需求
人类表皮生长因子受体2（HER2）基因突变(HER2m)存在于乳腺癌、肺癌、妇瘤等多个癌种，各癌种阳性率不超过5%[1]，如乳腺癌约为3%[2]、肺癌约为2%-4%[3]、胃癌约1.1%[4]，且HER2基因突变多数发生于HER2过表达/扩增阴性的肿瘤[5]。HER2的突变最常发生于胞内激酶结构域，比如20外显子插入突变等，也可发生于跨膜区和胞外段。既往多个研究证实，HER2突变可能导致激酶活性增加或受体同源二聚化、蛋白质构象或功能发生变化，异常激活下游信息传导通路，促进肿瘤增殖、活化、侵袭或转移，简而言之，HER2突变可驱动肿瘤发生发展[6，7]。
虽然HER2突变在肿瘤发生中的作用得到证实，也有相应的药物在该人群进行了治疗的尝试，但总体疗效有限，因此即便已有十余款抗HER2药物上市，但一直未有针对HER2突变肿瘤的靶向药获批。随着新药的发展与进步，新型ADC药物T-DXd在HER2阳性乳腺癌中展现了前所未有的疗效，且获批范围不断扩大，已涵盖HER2阳性胃癌、HER2低表达乳腺癌，在2022年更是成为HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）首个获批的抗HER2靶向药物。
2023年美国肿瘤学内科学会（ASCO）年会公布的DESTINY-PanTumor02研究[8]，通过篮子研究对纳入的多种HER2表达(IHC 3+或IHC 2+)的多个实体瘤采用T-DXd治疗，显示了T-DXd用于HER2表达实体瘤的潜力。在此基础上，今年ESMO公布的DESTINY-PanTumor01研究中，T-DXd更进一步探索了其在HER2突变实体瘤的疗效，尝试将抗HER2治疗版图扩大到HER2突变人群。
携带HER2m肿瘤的未满足需求
02
DESTINY-PanTumor01，将HER2m纳入抗HER2治疗版图的突破性探索[9]
Ⅱ期DESTINY-PanTumor01研究主要针对携带HER2m的实体瘤患者探索T-DXd应用的可行性。该研究主要入组标准为：不可切除的、和/或转移性的HER2m实体瘤患者；前序治疗后无适当的可选方案；既往抗HER2治疗者也可纳入。主要排除标准为：HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌、胃癌、胃-食管交界癌、HER2m的NSCLC；既往或当前存在慢性阻塞性肺病（ILD）患者。每3周对患者予以T-DXd 5.4mg/kg治疗，主要观察终点为确认的独立评审委员会评审的（ICR）确认的ORR。每个瘤种纳入人群不超过20例。
研究设计
本研究共有102例乳腺癌、结直肠癌、胆管癌等实体瘤患者参与研究并纳入分析，中位年龄66.5岁（36-84岁），中位前序治疗线序为3线（1-13线），17.6%的患者曾接受抗HER2治疗，中心评估后9.8%的患者为HER2 IHC3+，36.3%患者为IHC 0。其中51.0%为激酶区HER2m、33.3%为胞外区HER2m、16.7%为跨膜区/膜旁结构HER2m。
患者基线
T-DXd中位治疗周期数为5.0（1-29周期），中位随访8.6个月，结果显示：总体人群ICR确认的ORR为29.4%，在不同癌种中，取得客观缓解（OR）较为突出的癌症为乳腺癌10例（n=20）、结直肠癌4例（n=20）、尿路上皮癌2例（n=7）、头颈部肿瘤4例（n=6）、妇瘤4例（n=6）、其他肿瘤3例（n=10）。值得注意的是，在取得客观缓解的患者中，乳腺癌有4例为HER2 IHC 0，胆管癌、食管癌、头颈部肿瘤各有1例为HER2 IHC 0。
ICR确认的ORR
本研究中DOR值得关注：在确认ORR患者中，中位DOR暂未达到，54.2%的患者持续缓解超过18个月。
确认ORR患者的DOR表现
全人群的ICR评估的PFS为5.4个月，mOS为10.9个月。
PFS和OS
在安全性方面，T-DXd并未发现新的不良事件信号，主要的3度及以上不良事件为中性粒细胞减少（6.9%）、贫血（4.9%）和乏力（2.9%）；3级或以上ILD发生率为3%，与既往研究一致。
安全性
总体而言，该研究中，T-DXd在HER2m的乳腺癌、结直肠癌等实体瘤患者的疗效和安全性较为理想，为此类患者提供了潜在的可选方案，值得进一步探索。其中乳腺癌确认的客观缓解率达到50%，虽然未提供具体瘤种的DOR数据，但从治疗持续时间的图中可看出，乳腺癌的DOR表现较好，是极具探索潜力的瘤种。
03
专家点评
在变革与更新中挑战HER2m，T-DXd抗HER2版图的再扩展
放眼整个肿瘤领域，虽然HER2m的阳性率较低，但伴随着基因筛查、新药研发的进步，临床对HER2m的精准治疗也愈加重视。肺癌领域在此方面已经走在前面，HER2m的检测已成为EGFR、ALK、ROS1结果阴性时的推荐检测类目，二代测序（NGS）是我国专家强烈推荐的检测手段，并可据此推荐相应诊疗手段[4]。这也为乳腺癌等实体瘤的HERm的检测与治疗引导了方向。
聚焦乳腺癌领域，HER2m阳性率大概3%，多见于HER2阴性乳腺癌，与较差的预后相关。乳腺癌中HER2主要为点突变，常见位点包括L755S（86%）、V777L（49%）、D769H（28%）、S310F（20%）[3]，还存在一些共突变的情况。我团队既往的研究发现，在HER2阴性乳腺癌中HER2总的变异的比例为2.88%(17/589)，其中包括HER2扩增、点突变以及基因融合[10]。我们还观察到在HER2阴性患者中NGS检测到了几例HER2扩增的患者，HER2阳性患者有很小部分NGS结果为无扩增。这也提示NGS与传统分子分型相结合，可提供更多治疗相关信息，包括本研究所涉及的HER2点突变。
由于HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗的卓越成效，抗HER2药物也对HER2m乳腺癌中进行了尝试。SUMMIT研究探索了奈拉替尼作为单一疗法或联合疗法在HER2或HER3突变的多种实体瘤中的疗效和安全性。在该研究中，CDK4/6抑制剂经治后进展的HER2m乳腺癌患者，使用奈拉替尼联合氟维司群联合曲妥珠单抗（N+F+T）ORR为39%，mPFS为8.3个月[11]。而另一项研究中奈拉替尼单药治疗HER2m乳腺癌（N=16）的临床获益率（CBR）仅为31%，mPFS为16周[12]。我国一项研究显示，吡咯替尼单药用于对于HER2突变、HER2扩增阴性的患者（N=10），ORR为40%，mPFS为4.9个月[13]。目前针对HER2m乳腺癌的临床数据相对较少，仍以TKI为主，除T-DXd外暂未见其他ADC的疗效报道。
今年ESMO大会的DESTINY-PanTumor01研究展现了新型ADC药物T-DXd在HER2m乳腺癌的风采，50%的ORR以及优异的疗效持续时间展示了在该人群的治疗潜力。期待后续随访数据的更新。
T-DXd疗效背后的可能机制
既往认为在HER2阳性乳腺癌中，HER2突变是抗HER2治疗的耐药机制之一，因其可引起如HER2激酶的异常活化，导致对胞外结合的单抗类药物耐药，其次激酶区的突变可能影响TKI的结合导致耐药，既往也有报道原本TKI敏感的HER2m乳腺癌由于HER2的二次突变导致对TKI耐药[14]。
ADC药物除了抑制HER2通路，还可通过单抗将毒性载药带到肿瘤细胞内，起到杀伤的作用[15]。T-DXd的高药物抗体比、高活性载药或许在ORR率及DOR改善方面均有所贡献，这或许也解释了为何部分IHC 0的肿瘤也能有效。此外，既往在NSCLC中也报道过HER2突变会促进T-DXd的内化[16]，这或许也是IHC 0患者也有效的原因。当然在乳腺癌中HER2 IHC 0指“无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色”，并不代表一定没有HER2的表达，这可能也是潜在的原因之一。
总结：T-DXd在乳腺癌中一路披荆斩棘，从HER2阳性乳腺癌、到HER2低表达乳腺癌、再到今天的HER2突变乳腺癌，成为乳腺癌中HER2-target肿瘤的治疗选择。两项DESITINY-PanTumor研究更是瞄准了多数HER2表达/突变的实体瘤，将T-DXd带给更广泛的HER2-target肿瘤，成为具有HER2靶点肿瘤患者的新选择。
廖宁教授
医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
参考文献
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