对于HR+/HER2-晚期乳腺癌而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线治疗首选方案。PALOMA、MONALEESA、MONACH三大系列研究以及我国开展的DAWNA-2研究均显示，在内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂能够显著提高无进展生存期（PFS），且MONALEESA系列研究报告了总生存期（OS）的获益，再度巩固了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线地位。然而对于CDK4/6抑制剂联合治疗进展后的治疗方案，目前却没有标准、统一的答案。在后CDK4/6抑制剂时代治疗的探索中，聚焦PAM通路的PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂风起云涌，锚定其他靶点的口服SERD、PARP抑制剂、HDAC抑制剂等也不遑多让，到底何者可以最终胜出，可谓众说纷纭。弱水三千，到底该取哪一瓢？
编者按：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线治疗首选方案。PALOMA、MONALEESA、MONACH三大系列研究以及我国开展的DAWNA-2研究均显示，在内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂能够显著提高无进展生存期（PFS），且MONALEESA系列研究报告了总生存期（OS）的获益，再度巩固了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线地位。然而对于CDK4/6抑制剂联合治疗进展后的治疗方案，目前却没有标准、统一的答案。在后CDK4/6抑制剂时代治疗的探索中，聚焦PAM通路的PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂风起云涌，锚定其他靶点的口服SERD、PARP抑制剂、HDAC抑制剂等也不遑多让，到底何者可以最终胜出，可谓众说纷纭。弱水三千，到底该取哪一瓢？
01
耐药先锋官——PI3K抑制剂
HR+/HER2-晚期乳腺癌中有40%的患者存在PIK3CA突变，PIK3CA突变可导致PI3K-AKT-mTOR信号通路异常激活，刺激肿瘤增殖、转移和侵袭，并且与乳腺癌治疗耐药和不良预后密切相关。
SOLAR-1研究是第一个在HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌中探索PI3K抑制剂疗效的全球性Ⅲ期临床研究。在接受芳香化酶抑制剂（联用或不联用一种CDK4/6抑制剂）治疗期间或治疗后病情出现进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中，评估Alpelisib与氟维司群联合治疗的疗效和安全性。在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Alpelisib联合氟维司群治疗组中位PFS为11个月，而氟维司群单药组为5.7个月。与氟维司群单药治疗相比，Alpelisib联合氟维司群治疗使疾病进展或死亡风险显著降低35%。最终OS分析结果显示，Alpelisib联合氟维司群治疗组中位OS为39.3个月，而氟维司群单药组为31.4个月，Alpelisib联合氟维司群治疗较单药氟维司群组OS延长7.9个月，但并未达到统计学差异（HR 0.86，95%CI：0.64～1.15，P=0.15）。SOLAR-1研究已经达到主要研究终点，为阳性结果，由于研究设计早于CDK4/6抑制剂作为一线标准治疗，入组患者仅有20例（5.9%）PIK3CA突变且既往应用过CDK4/6抑制剂患者，因此SOLAR-1研究无法证明Alpelisib在CDK4/6抑制剂进展后的治疗疗效。
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BYLieve研究是第一个对CDK4/6抑制剂进展后应用PI3K抑制剂治疗HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期三队列开放式研究，其中队列A中均是PIK3CA突变且既往接受CDK4/6抑制剂联合AI出现疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，主要研究终点为6个月无进展生存率。研究共纳入127例患者，应用Alpelisib联合氟维司群6个月无进展生存率为50.4%，中位PFS达到7.3个月，与SOLAR-1研究结果相一致。BYLieve研究虽然仅为小样本II期临床研究，但入组患者均为既往应用过CDK4/6抑制剂，可以看出Alpelisib在CDK4/6抑制剂耐药后治疗的潜力。2019年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Alpelisib联合氟维司群用于治疗内分泌进展的HR+/HER2-、携带PIK3CA突变晚期或转移性乳腺癌患者。Alpelisib作为首个用于治疗晚期乳腺癌的PI3K抑制剂，为CDK4/6抑制剂耐药后乳腺癌治疗提供新的靶向治疗选择，开启后CDK4/6抑制剂时代乳腺癌精准治疗的新篇章。
02
冉冉新星——AKT抑制剂
AKT也被称为蛋白激酶B，具有AKT1、AKT2和AKT3三种亚型，在PI3K/AKT/m-TOR信号通路中处于核心位置，可以促进细胞存活、生长、侵袭和迁移。
CAPltello-291研究是一项AKT抑制剂治疗乳腺癌的全球、多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床研究。研究共纳入708例患者，其目的在于评估Capivasertib联合氟维司群对比单用氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效及安全性。研究将总体人群及存在AKT信号通路改变人群的PFS作为双重主要研究终点。在入组患者中，有69.6%的患者既往曾接受过CDK4/6抑制剂的治疗，但既往尚未接受过SERD、mTOR抑制剂、PI3KCA抑制剂或AKT抑制剂等治疗。在全体人群中，Capivasertib联合氟维司群对比氟维司群的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月(HR 0.60，P＜0.001)。在AKT通路突变的人群中，Capivasertib联合氟维司群对比氟维司群的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月(HR 0.50，P＜0.001)。
通过探索性分析发现，在AKT通路未改变的人群当中，两组的中位PFS分别为7.2个月和3.7个月(HR 0.70，P＜0.001)。接受过CDK4/6抑制剂治疗的人群中，Capivasertib联合氟维司群对比氟维司群的PFS分别为5.5个月和2.6个月。不管既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间如何，Capivasertib联合氟维司群组均有显著PFS获益。目前总生存数据仍不成熟，但在总人群和AKT通路变异人群中，Capivasertib组呈现更加积极趋势。
CAPItello-291研究是迄今为止全球首个AKT抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌达到双重研究终点Ⅲ期临床研究。其探索性分析发现，在AKT通路突变和无突变的亚组中，PFS数值相差无几，这提示Capivasertib的应用可能不需要检测AKT通路的突变。因此在2023年6月，FDA受理Capivasertib联合氟维司群的新药申请，同时被授予了优先审评资格，用于治疗既往接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。随着CAPItello-291研究持续深入的探索，为未来HR+/HER2-晚期乳腺癌提供全新治疗思路，Capivasertib也许将改写HR+/HER2-晚期乳腺癌后CDK4/6抑制剂时代治疗格局。
03
相携而行——mTOR抑制剂
mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PAM通路的重要组成部分，在控制肿瘤细胞生长、生存、mRNA转录、代谢和自噬信号转导通路中起着重要作用。mTOR抑制剂可通破坏mTOR结构的完整性，削弱mTOR与相关调控蛋白的联系，阻断下游相关激酶的相互作用来发挥抗肿瘤效果。
BOLERO-2研究是一项国际多中心Ⅲ期研究，入组了724例HR+/HER2-绝经后AI治疗进展的患者，随机分为mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦组和安慰剂联合依西美坦组，研究结果显示两组间的中位PFS时间分别为7.8个月和3.2个月，具有统计学差异，结果显示达到主要终点。两组的中位OS分别为31个月和26.6个月，虽然未见统计学差异，但是显示出了近5个月数值上的延长。
PrE0102研究进一步探讨了对于AI治疗失败的患者二线使用mTOR抑制剂依维莫司联合氟维司群的疗效，研究结果显示依维莫司联合氟维司群与单用氟维司群相比，可将中位PFS从5.1个月延长至10.3个月，这也是在非CDK4/6抑制剂时代PFS最长的二线内分泌治疗策略。依维莫司早在2012年就由FDA批准用于治疗HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。在国内，随着依维莫司可及性的提高，大量真实世界研究在临床实践中验证了其疗效。因此在2022年2月，依维莫司获得国家药品监督管理局批准，用于联合依西美坦治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的HR+/HER2-绝经后晚期女性乳腺癌患者。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗策略，但是后CDK4/6抑制剂时代的治疗选择面临诸多挑战，虽然目前尚无统一标准，但也呈现出百花齐放的多样化选择。CDK4/6抑制剂的耐药与PAM通路的改变有着千丝万缕的关系，伴随着临床对PAM通路认识加深以及对应的PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂不断涌现，势必为患者带来改善生存获益的优势选择，为患者再度开启走向治愈的大门。
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任，教研室主任
辽宁省特聘教授
辽宁省百千万人才百人层次
中国临床肿瘤学会（CSCO)理事
中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
赵姗姗
大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤科，博士在读
毕业于大连医科大学七年制本硕连读专业
荣获第六届全国高等医学院校大学生临床技能竞赛东北赛区特等奖及全国总决赛一等奖
目前参与辽宁省自然科学基金项目2项，辽宁省教育厅科研项目1项，吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金项目1项
以第一作者发表SCI文章1篇
参与编著《乳腺MDT经典病例诊疗精粹解析》、《妇幼健康知识科普丛书——乳腺疾病防治指导手册》
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