编者按：孕激素受体（PR）依赖于雌激素受体（ER）α存在并受到雌激素的调节和控制。同时PR也是乳腺癌（尤其激素阳性亚型，HR+）的预后生物标志物之一；相较于基线预后较差类型（管腔B型），PR高表达更常见于基线预后较好的乳腺癌（管腔A型）。本文综述了PR在乳腺癌中的作用，包括乳腺癌的PR通路和内分泌治疗等方面。

 

 

 

近70%的乳腺癌为HR+^[1]，其细胞存在ER和（或）PR表达，这与癌细胞的生长和扩散有关。雌激素及其受体（ER）在乳腺癌的发生、发展过程中发挥着至关重要的作用^[2]。PR是ER上调的靶基因，表达依赖于雌激素，PR可以调节ER作用[3]。PR也是一种潜在的乳腺癌总生存或无疾病生存（DFS）的预后生物标志物。本文综述了PR在乳腺癌亚型、预后、治疗和内分泌治疗中的作用。

 

 

约15%~30%的管腔上皮细胞ER和PR呈阳性（ER+和PR+），但在乳腺其他部位则不然^[4]。双标记免疫荧光技术表明，所有表达PR的细胞也含有ERα。Robert B.Clarke等人使用ER抗体和PgR抗体双标记表明，96%的类固醇受体阳性细胞可同时合成ER和PR^[4]。PR受雌激素调节，在正常细胞或癌细胞中PR合成需要雌激素和ER存在，而小叶之间的核激素受体活性存在相当大的异质性和周期性变化。在月经周期中，ER峰值出现在增殖期（第3~8天），第二个ER峰值出现在黄体期（第25~26天）；第一个PR峰值是第13~14天，第二个峰值出现在黄体期（第21~23天）^[5]。ER和PR的月经周期变化发生于正常乳腺，而非某些乳腺癌。

 

 

癌前病变和乳腺肿瘤的一个明显标志是乳腺细胞癌变期间的ER+/PR+细胞比例增加^[6]，随后类固醇激素的调节由旁分泌模式转变为自分泌模式。乳腺肿瘤发生时，ERα和Ki67增殖相关抗原细胞增加。既往研究表明，存在有害突变BRCA1的乳腺癌更可能为HR-，并且BRCA1驱动的三阴性乳腺癌已被证明由管腔祖细胞产生^[7，8]。BRCA1可以抑制PR泛素化的转录活性，导致PR降解以及靶标启动子表观遗传沉默。

 

研究表明过多暴露于黄体酮会增加罹患乳腺癌风险，并使HR-和HR+乳腺癌发生进展；并且研究发现循环黄体酮水平较高的绝经后女性乳腺癌风险会增高16%^[9]。在大多数靶组织中，PR是一种直接的雌激素诱导基因，可以与ER产生协同或拮抗作用，从而影响下游生物过程。此外，黄体酮还能与管腔细胞的PR结合，主要通过稳定RANKL mRNA从而使其蛋白增加；随后RANKL进一步上调其受体RANK以诱导增殖或分化^[10]。

 

 

Perou等人的开创性工作最早绘制了乳腺癌分子图谱，具体根据42位志愿者的65个乳腺样本基因表达谱，使用包含8102个基因的cDNA微阵列而确定^[11]。根据管腔上皮细胞表达的特征基因情况（包括ER+、PR+及二者阴性等），可将乳腺癌分为不同亚型。管腔B型乳腺癌在许多研究中被定义为ER+乳腺癌。PAM50可对PR蛋白进行半定量，从而可能有助于区分基因组定义的管腔A和B亚型。PR是乳腺癌的重要预后标志物，与基线预后较差的肿瘤（管腔B）相比，PR高表达更常见于基线预后较好的肿瘤（管腔A）。

 

Rachel Schiff研究发现，根据基因表达谱定义，ER+/PR-肿瘤与ER+/PR+和ER-/PR-具有相同的基因表达模式；它们与Perou最初定义的管腔B亚组相似，并且预后较差^[12]。基于免疫组织化学（IHC），管腔A肿瘤的推荐定义为HR+/HER2-/Ki-67低于14%并且PR超过20%。PR表达不能预测ER+乳腺癌内分泌疗效获益，可能是因为基因表达谱并不等同于基于IHC的ER/PR临床状态。对于ER+/PR-乳腺癌内分泌治疗，目前暂无数据评估基因特征和临床IHC二者间的差异。

 

 

乳腺癌存在异质性，并且包含多种特定的生物学行为和病理特征。ER和（或）PR+的乳腺癌细胞依赖于雌激素和（或）黄体酮生长。ER和（或）PR表达是患者可从内分泌治疗（针对雌激素）获益的关键决定因素，如选择性ER调节剂（他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）和ER下调剂（氟维司群）。

 

对于HR+乳腺癌患者来说，内分泌治疗通常具有良好的耐受性，并且易于实施。辅助内分泌治疗可在术前或术后开始，通常持续5~10年，目的在于防止癌症复发。而内分泌治疗的结果较为复杂，因为它可能受到治疗反应、疾病隐秘进展和癌症侵袭性的影响。PR表达可被ER上调，ER+/PR+乳腺癌也很常见。一项666 852例的HR+乳腺癌SEER数据研究发现，82.9%为ER+/PR+，15.0%为ER+/PR-，2.0%为ER-/PR+^[13]。

 

通常认为PR的缺失反映了ER通路失常，并且选择性ER调节剂（如他莫昔芬）疗效较差。队列研究表明ER+/PR-乳腺癌生存率低于ER+/PR+乳腺癌，并在老年绝经后女性中更常见^[14]。ER+/PR+乳腺癌比ER+/PR-乳腺癌对SERM的反应更好，并具有更好的乳腺癌特异性生存率。根据基因表达谱评估，ER+/PR-乳腺癌的DNA拷贝数改变增加，PI3K/Akt/mTOR通路活性上调。

 

PI3KCA突变通常与PI3K/Akt/mTOR通路相关，且既往研究表明无论ER表达如何，PR+肿瘤中的PI3KCA突变率均高于PR-肿瘤。暂无研究表明ER+/PR-乳腺癌与PI3KCA突变相关。EBCTCG对1980年~1985年间ER+乳腺癌患者进行了概述分析，表明PR+和PR-患者对他莫昔芬获益相似（RR 0.81，CI 0.65~1.02；RR 0.70，CI 0.49~0.99）^[15]。

 

在ER+乳腺癌中，PR在治疗中的作用如何？ATAC相关回顾性亚组研究表明，对于ER+乳腺癌患者，阿那曲唑治疗的复发时间比他莫昔芬治疗的患者更长，但ER+/PR-患者的差异获益更大。PR-/ER+乳腺癌预后较差，且与内分泌抵抗相关。PR-乳腺癌的内分泌治疗虽有获益，但始终差于PR+乳腺癌。ER+/PR-乳腺癌在临床上应避免单独使用抗雌激素治疗。对于PR表达较低或缺失的绝经前和围绝经期ER+患者，可能会从化疗中获益。

 

在临床工作中，PR-是ER+乳腺癌是高危复发风险之一。对于ER+/PR-乳腺癌，内分泌升阶治疗的潜在益处如何？根据SOFT和TEXT研究结果，具有高危复发风险的HR+/HER2-绝经前乳腺癌在8年内可能会有10%~15%的绝对改善。在PR表达20%~49%亚组中，依西美坦联合OFS治疗组的无远处复发间隔（DRFI）优于他莫昔芬联合OFS组（HR=0.43）。在PR<20%和>50%亚组，两组DRFI具有相同趋势，HR分别为0.59和0.75；似乎与之前的说法相矛盾。尽管ER呈阳性，但PR的缺失会促使内分泌抵抗产生。因此，将内分泌升阶治疗改为替代内分泌药物可能会克服内分泌抵抗。汇总分析表明，无论PR表达如何，在内分泌治疗中添加细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKi）似乎有益于HR+、HER2-、晚期或转移性乳腺癌等亚组^[16]。ER+/PR-乳腺癌的内分泌升阶治疗的获益情况仍需通过前瞻性研究进行评估。

 

另一独特群体是ER-/PR+乳腺癌，一些研究认为这是由于ER+/PR+乳腺癌组织固定不充分或免疫组化检测失败所致；随着免疫组化技术的优化，ER-/PR+乳腺癌有所减少。随着分子生物学和免疫组化技术的发展，越来越多的证据支持ER-/PR+亚型，该亚型患者极少，更常见于年轻患者（<49岁），其预后比ER+/PR+或ER+/PR-乳腺癌更差，但可能优于ER-/PR-乳腺癌。31%的ER-/PR+为ERBB2阳性，但ER-/PR+和ER-/PR-亚型间的ERBB2状态没有差异（分别为25.3%和29.5%）^[13]。

 

 

PR是乳腺正常发育、乳腺癌发生和进展中重要的类固醇激素受体，也是乳腺癌诊断和预后的生物标志物之一。PR参与了乳腺癌分子分型，并在治疗决策中发挥决定性因素。在临床上，PR+乳腺癌的内分泌治疗缓解率高于PR-亚组。如何充分利用PR？如何在临床实际问题中分析并理解PR的作用？对于ER+/PR-或ER-/PR+乳腺癌的治疗，内分泌治疗应该升阶还是降阶？目前仍然存在许多问题，需要更多探索。

 

原文链接：https://doi.org/10.2147/DDDT.S336643

 

参考文献

 

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审批号:CN-119893

有效期至:2024-8-2

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